血液病与血栓栓塞疾病杂志
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X 染色体印记和亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 677C>T 多态性对 FVIII 活性的影响

Birgit Horvath、Raute Sunder-Plassmann、Cihan Ay、Sylvia Reitter-Pfoertner、Sylvia Kepa、Christoph Male、Ingrid Pabinger 和 Christine Mannhalter

背景：在女性中，在早期胚胎发生过程中，每个细胞中的 CpG 位点甲基化使一条 X 染色体转录沉默。DNA 甲基化所需的甲基由亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 提供。该酶的多态性（677C>T，rs1801133）影响 MTHFR 浓度，也可能影响 X 染色体基因的甲基化。目前尚不清楚甲基化引起的 X 染色体失活 (XCI) 是否与 MTHFR 677C>T 基因型相关。还不清楚印记随后是否会影响携带者女性中的因子 VIII 活性。

方法：我们通过分析人类雄激素受体基因座，测定了 61 名 A 型血友病携带者女性和 174 名对照女性的 XCI。MTHFR 677C>T 的基因分型通过诱变分离的 PCR 进行，FVIII:C 通过一级凝血测定进行测试。

结果： XCI 的轻微偏差 (X1:X2<1:3) 与血友病 A 携带者和对照中的 FVIII:C 活性无关。相比之下，在 10 名女性携带者中观察到的 XCI 强烈倾斜，与 FVIII:C 活性水平相关。如果携带突变 F8 基因的 X 染色体被甲基化，FVIII:C 水平就会更高。相比之下，如果带有完整 F8 基因的 X 染色体被印记，则 FVIII:C 水平较低。我们发现女性携带者中 677TT MTHFR 基因型与低 FVIII 存在显着相关性。在对照女性中，MTHFR 基因型与 FVIII:C 无关。

结论： X 染色体的高度倾斜印记影响 A 型血友病携带者的 FVIII:C 水平。我们发现 A 型血友病携带者中 MTHFR 677TT 与低 FVIII:C 存在显着相关性。令人惊讶的是，MTHFR 677TT 基因型与 X 染色体失活没有显着相关。为了阐明潜在的机制，有必要进行进一步的研究。