临床毒理学杂志
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抑制可溶性环氧化物水解酶作为治疗高剂量地西泮引起的低血压的新方法

Arzu Ulu、Bora Inceoglu、Jun Yang、Vikrant Singh、Stephen Vito、Heike Wulff 和 Bruce D Hammock

背景：低血压是苯二氮卓类药物（BZD）的剂量限制性副作用之一，特别是临床上仍广泛使用的地西泮（DZP）。目前，只有一种 FDA 批准的治疗 BZD 过量的解毒剂，需要新的方法来改善对 DZP 过量、依赖性和戒断的管理。目的：在这里，我们假设增加称为环氧脂肪酸 (EpFA) 的生物活性脂质介质将预防低血压，正如之前在 LPS 诱导的低血压小鼠模型中所显示的那样。因此，我们首先表征了 DZP 诱导小鼠低血压的时间和剂量依赖性特征，然后研究了通过抑制可溶性环氧化物水解酶 (sEH)（一种调节 EpFA 水平的酶）来逆转降血压作用。材料和方法：使用尾套记录基线收缩压后，在监测 DZP 和血压之前给小鼠注射 sEH 抑制剂 (TPPU)。对 DZP 和 TPPU 的血液和脑水平进行定量，以检查分布和代谢。量化血浆 EpFA 水平以确定 TPPU 目标参与度。结果：在该小鼠模型中，DZP 引起剂量依赖性低血压，比咪达唑仑更严重。时间曲线与 DZP 报道的药代动力学/药效学一致。TPPU 治疗逆转了高剂量 DZP 引起的低血压，并减少了血浆中 EpFA 的 sEH 代谢物，证明了靶点参与。讨论和结论：总体而言，这些发现表明 DZP 引起的低血压小鼠模型与人类临床观察结果相似。此外，