临床和细胞免疫学杂志
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肿瘤细胞表达的白细胞介素 4 引发抗转移性骨髓免疫反应

Connie S 张、Hyeyeon Kim、Graeme Mullins、Kathrin Tyryshkin、David P LeBrun、Bruce E Elliott 和 Peter A Greer

目的：白细胞介素 4 (IL-4) 可以诱导巨噬细胞进行选择性激活并极化为 M2 样或伤口愈合表型。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 被认为具有 M2 样特性，并且有人认为它们通过对肿瘤基质的影响（包括细胞外基质重塑和血管生成）来促进肿瘤生长和转移。IL-4 还促进巨噬细胞存活和多核巨细胞的形成，从而增强吞噬行为。本研究旨在探讨癌细胞来源的IL-4对肿瘤免疫基质和转移的影响。
方法：转移性小鼠乳腺癌细胞系 AC2M2 用对照或编码 IL-4 的逆转录病毒转导，并用于原位移植模型。评估肿瘤生长和转移。通过免疫组化染色和流式细胞术检测肿瘤的细胞组成和生物标志物表达；通过基于 nanoString 的转录定量分析免疫基质的转录组；分别通过流式细胞术和视频延时显微镜共培养来评估癌细胞和巨噬细胞之间的体内和体外相互作用。
结果：出乎意料的是，表达IL-4的AC2M2移植细胞的肿瘤生长速度降低，最令人惊讶的是，与对照AC2M2细胞的肿瘤相比，它们失去了所有转移潜力。在表达 IL-4 的肿瘤中，骨髓细胞数量没有增加，但 M2 标记物精氨酸酶 I 的表达升高。转录组分析揭示了与 IL-4 诱导的肿瘤微环境 M2 极化一致的免疫特征以及肿瘤基质中髓系参与的普遍增加。流式细胞术分析表明来自表达IL-4的肿瘤的TAM增强了癌细胞的吞噬作用，共培养研究表明表达IL-4的癌细胞支持存活并促进巨噬细胞的体外吞噬行为。
结论：尽管 M2 样 TAM 与增强的肿瘤发生有关，但这项研究表明癌细胞产生的 IL-4 与抑制肿瘤生长和转移潜力的丧失以及增强 TAM 的吞噬行为有关。