糖类组学与脂质组学杂志
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脂质从肝脏流出

沙达布·西迪奇

肝脏以极低密度脂蛋白（VLDL）形式分泌的脂质在维持全身脂质稳态中发挥着重要作用。任何与这一生理过程相关的异常都可能导致严重的代谢紊乱，如高脂血症、肝脂肪变性等。肝脏分泌 VLDL 的限速步骤是它们从内质网 (ER) 转运至高尔基体，代表控制 VLDL 分泌的潜在治疗靶点。我们已经确定了一种独特的内质网衍生囊泡，即极低密度脂蛋白转运囊泡（VTV），它有助于将极低密度脂蛋白从内质网靶向递送至高尔基体。为了找出调节这些囊泡生物发生的因素，我们进行了详细的蛋白质组学和生化分析。我们的数据显示两个小的 MR 蛋白，cideB 和 SVIP 存在于 VTV 中，但不存在于其他 ER 衍生的囊泡中。我们的形态学和免疫共沉淀数据显示，cideB 和 SVIP 都与 VLDL 结构蛋白载脂蛋白 B100 特异性相互作用。为了检查这些蛋白质在 VTV 生物发生中的作用，我们进行了体外 ER 出芽测定。我们发现，阻断或敲低 cideB 和 SVIP 都会消除肝细胞的 VTV 出芽和 VLDL 分泌。我们得出的结论是，cideB 和 SVIP 通过调节 VTV 的形成来控制肝脏中 VLDL/脂质的分泌，并且它们的鉴定对于血脂异常新疗法的开发至关重要。胆固醇从载脂细胞中流出是一个关键的动脉粥样硬化保护事件，可以抵消胆固醇的摄取。胆固醇流出和摄取之间的不平衡决定了动脉粥样硬化的预防或发展。许多蛋白质和因子参与胆固醇流出事件。然而，目前还没有包含大多数 RCT 相关因素和事件的逆向胆固醇转运 (RCT) 系统模型。基于其他实验室和我们实验室的最新研究成果，我们提出了一种耦合运输和网络调节的一中心四系统的新模型。

 

该模型代表了胆固醇流出的常见方式；然而，模型中的系统由不同细胞中的不同蛋白质/因子组成。在这篇综述中，我们评估了血管平滑肌细胞（VSMC）和巨噬细胞的新模型，它们是泡沫细胞最重要的原始细胞。该新模型由 1) 小凹转运中心、2) Caveolin-1 复合物的细胞内运输系统、3) ABC-A1 复合物的跨膜转运系统、4) SR-B1 复合物的跨膜转运系统组成，和 5) HDL/Apo-A1 的细胞外运输系统。简而言之，Caveolin-1 系统将胆固醇从细胞内区室转运至小凹。随后，ABC-A1 和 SR-B1 复合系统将胆固醇从细胞膜窝转移到细胞外 HDL/Apo-A1。这四个系统通过监管网络连接起来。该模型为理解动脉粥样硬化的动态过程提供了一种简单而简洁的方法。 血浆高密度脂蛋白 (HDL) 和载脂蛋白 AI (apoA-I) 水平与心血管疾病风险呈负相关。HDL和apoA-I的一个主要动脉粥样硬化保护机制是它们在逆转胆固醇转运中的作用，即将过量的胆固醇从泡沫细胞转运至肝脏进行分泌。ATP 结合盒转运蛋白 ABCA1 和 ABCG1 在此过程中发挥着关键作用，分别将脂质从泡沫细胞流出至 apoA-I 和 HDL。在肝脏中，ABCA1 活性是 HDL 形成的限速步骤之一。在巨噬细胞中，ABCA1 和 ABCG1 可以防止脂质过度积累，从而保护动脉免于发生动脉粥样硬化病变。然而，ABCA1和ABCG1介导脂质去除的机制仍不清楚。