遗传综合征与基因治疗杂志
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肝脏定向腺相关病毒基因治疗血友病

大卫·M·马库西克和罗兰·W·赫尔佐格

A 型血友病和 B 型血友病是分别由功能性凝血因子 VIII 或 IX 丧失引起的单基因出血性疾病。预防性治疗需要频繁静脉注射外源性因子 VIII (F.VIII) 或因子 IX (F.IX)，因为这两种因子的半衰期都很短。血友病患者面临产生 F.VIII (~25-30%) 或 F.IX (~2-4%) 中和抗体的风险，这需要使用昂贵的旁路药物和免疫耐受诱导方案。病毒载体介导的 F.VIII 或 F.IX 肝脏基因转移为血友病提供了一种替代治疗方法，具有易于定义的临床终点，并且不需要严格调节凝血因子表达，因为这两种蛋白质都作为无活性酶原循环。腺相关病毒 (AAV) 载体源自非致病性人类病毒，可有效转导非分裂细胞，例如肝细胞，并提供稳定的转基因表达。AAV-F.VIII 和 -F.IX 载体的体内肝脏基因转移恢复了小鼠的止血功能
和犬血友病模型长期有效，并且还被证明可以诱导免疫耐受。因此，基于对严重 B 型血友病患者进行肝脏 AAV-FIX 基因转移，已经进行了两项 I/II 期临床试验。第一项试验利用血清型 2，证明了短暂的校正，但该校正受到针对 AAV-FIX 的细胞免疫反应的限制。病毒衣壳。然而，在第二次试验中，使用 AAV8 表达密码子优化的 F.IX 转基因，实现了持续的治疗性表达。将 F.VIII 基因转移研究转化为临床可能需要对基因转移和载体进行额外优化，以有效表达更大的 F.VIII cDNA。