研究与开发杂志
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国际标准期刊号: 2311-3278
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雷吉娜·斯塔伯特
自从在熟/烤肉和鱼中检测到具有极高细菌致突变性的物质并将其鉴定为杂环芳香胺 (HAAs) 以来，此类化合物已启动了广泛的研究，目前仍在进行中。HAA 通常在较高温度 (140–165°C) 下形成，是涉及肌酸酐、游离氨基酸（特别是色氨酸和谷氨酸）和糖的美拉德反应的结果（Wakabayashi 等，1993）。文献中特别关注以下咔啉类型的 HAA：MeAaC、AaC、Trp-P-1、Trp-P-2、Glu-P-1、Glu-P-2 和氨基咪唑类型的 HAA： IQ、MelQ、MelQx、PhlP。哈曼和诺哈曼，虽然 b-咔啉，在大多数出版物中，它们不被视为 HAA 类的成员，因为它们缺乏环外胺基团。HAAs 的环外胺基团可以通过 N-羟基化进行代谢活化，产生中间体（芳基氮鎓离子），该中间体与一般毒性和 DNA 损伤有关（Turesky 和 Le Marchand，2011）除了 Harman 和 Norharman 之外，上述 HAAs 表现出明显的体外活性，可诱导鼠伤寒沙门氏菌回复突变（Ames 测定）、小鼠成纤维细胞的形态转化、人类细胞中的微核诱导、人类细胞中的 DNA 链断裂（彗星测定）以及体内 DNA 的遗传毒性作用加合物（Arimoto-Kobayashi 等，2006；Dingley 等，2003）。小鼠中的 PhlP 可以证明微核形成，但 MelQ 和 IQ 则不能（Durling 和 Abramsson-Zetterberg，2005）。PhlP、MelQ 和 IQ 在小鼠和大鼠的各种器官（如肝脏、胰腺、结肠、乳腺和前列腺）中的致癌性已在 10 mg/kg/天左右的剂量下得到充分证实。对非人类灵长类动物进行的 PhlP、MelQ 和 IQ 致癌性研究只能证明 IQ 在剂量为 10 和 20 mg/kg/天时对肝脏有致癌作用（Takayama 等，2008）。啮齿类动物和灵长类动物之间新陈代谢的差异导致了所观察到的致癌作用的差异。在每天 10 毫克/公斤左右的剂量下，前列腺就已发育良好。对非人类灵长类动物进行的 PhlP、MelQ 和 IQ 致癌性研究只能证明 IQ 在剂量为 10 和 20 mg/kg/天时对肝脏有致癌作用（Takayama 等，2008）。啮齿类动物和灵长类动物之间新陈代谢的差异导致了所观察到的致癌作用的差异。在每天 10 毫克/公斤左右的剂量下，前列腺就已发育良好。对非人类灵长类动物进行的 PhlP、MelQ 和 IQ 致癌性研究只能证明 IQ 在剂量为 10 和 20 mg/kg/天时对肝脏有致癌作用（Takayama 等，2008）。啮齿类动物和灵长类动物之间新陈代谢的差异导致了所观察到的致癌作用的差异。
在人类中，尚无纯 HAA 职业暴露的报道。然而，自从在食品中检测到 HAA 以来，人们担心食品中的 HAA 可能会导致男性肿瘤。一些流行病学研究试图找出摄入煮熟的肉、煮熟的鱼、或炸土豆和几种肿瘤类型，尤其是结肠肿瘤（WCRF/AICR，1997）。这些研究主要基于调查参与者饮食的调查问卷。对于结直肠腺瘤或癌，有更多的研究表明存在关联（尽管并不总是具有统计显着性），而不是那些给出阴性结果的研究（Kim 等人，2013 年；Berlau 等人，2004 年）。总而言之，HAA 与其他部位的肿瘤之间的关联甚至更加不确定。考虑到这些不确定性，目前还没有足够的证据来就 HAA 在人类肿瘤发生中的作用得出明确的结论。这一结论与国际癌症研究机构的评估一致，该机构并未将任何 HAA 列为明确的人类致癌物（IARC，2015）；IQ 被归类为“可能的人类致癌物”（2A 组），其他评估的 HAA（AaC、Glu-P-1、Glu-P-2、MeAaC、MelQ、MelQx、Trp-P-1、Trp-P -2) 作为“可能的人类致癌物”（2B 组）。将导致啮齿动物和猴子产生明显肿瘤的剂量与人类每日口服 HAA 的估计剂量进行比较表明，人类的估计暴露量要低 1000 倍以上。像这样，需要一种尚未确定的机制来解释 HAA 与人类致瘤性之间的联系（Wakabayashi 等人，1993）。众所周知，燃烧的香烟中会发生美拉德反应，因为形成 HAA 所需的所有成分都存在在烟草中，有人建议香烟烟雾中也应该含有HAA。Sugimura 等人进行初步研究三年后。在日本国家癌症中心研究所，可以鉴定饮食中的 HAA，这是第一个在香烟烟雾的 TPM 中鉴定和定量的 HAA、AaC 和 MeAaC。几个不同的实验室使用不同的分析方法进行的进一步研究确定了 TPM 中的其他 HAA
尽管人们对 TPM 中 HAA 的生物活性存在一些担忧，但直到 1997 年，Hoffmann 和 Hoffmann (1997) 发布的“烟草和香烟烟雾中的致癌物”修订清单中才纳入了几种 HAA。最近，美国食品和药物管理局 (FDA) 将 8 种 HAA 纳入其 93 种“烟草产品和烟草烟雾中有害和潜在有害成分 (HPHC)”清单（FDA，2012）。最近一份 39 种烟草制品优先有毒成分和排放物清单不包括 HAA（世界卫生组织，2015 年）。
由于 TPM 背景下 HAAs 致突变性的数据很少，并且在相互作用方面几乎不存在，因此此处介绍的研究旨在证实单个 HAAs 的现有效力数据、它们在 TPM 中的出现情况、它们对整体的贡献TPM 的致突变性，以及它们与 TPM 或 HAA 本身之间的相互作用。因此，应用了一种改进的分析方法来定量 TPM 中的 HAA