细胞科学与治疗杂志
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雌激素剥夺乳腺癌细胞中雌激素诱导细胞凋亡的机制研究进展

柴树桥和范萍

雌激素诱导细胞凋亡的实验室发现已被转化为治疗抗激素抵抗患者，并通过雌激素替代疗法（ERT）降低绝经后子宫切除妇女的乳腺癌发病率。关键步骤是长期抗雌激素治疗或超过 5 年的绝经期对特定乳腺癌细胞群施加的选择压力，这些细胞群容易受到雌激素诱导的细胞凋亡的影响。然而，目前雌激素诱导细胞凋亡的机制尚不清楚。在细胞水平上，雌激素诱导的细胞凋亡依赖于雌激素受体 (ER)，而雌激素受体 (ER) 可以被抗雌激素 ICI 182,780 或 4-羟基他莫昔芬 (4-OHT) 完全阻断。通过特定的小干扰 RNA 敲低 ER α（而非 ER β）可有效阻止雌激素诱导的细胞凋亡，表明ERα亚型参与细胞凋亡。进一步的研究表明，雌激素诱导的细胞凋亡是由于内质网应激、炎症反应和氧化应激的积累，进而激活内在的线粒体途径和外在的死亡受体途径来完成该过程。这与紫杉醇形成鲜明对比，紫杉醇会导致 G2 期停滞并立即发生细胞凋亡。这些应激反应由糖皮质激素和 c-Src 抑制剂调节，以阻止雌激素诱导的细胞凋亡，但雌激素作用的机制是通过基因组途径而不是非基因组途径。在细胞核中，雌激素激活经典的ERE调节的内源基因，但ERE转录途径并不直接参与雌激素诱导的体外或体内细胞凋亡。同时，雌激素激活一条非经典转录途径，涉及 ER 与激活蛋白 1 (AP-1) 等转录因子的相互作用，这可能调节增殖、应激反应或细胞凋亡。研究 AP-1 如何调节应激反应以触发雌激素诱导的细胞凋亡将最终揭示雌激素诱导细胞凋亡的机制。