药物代谢与毒理学杂志
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安全测试中的代谢物：广泛代谢药物中人体代谢物安全性评价的问题和方法

帕特里齐亚·格里菲尼、亚历山大·D·詹姆斯、安德鲁·D·罗伯茨和马里奥·佩莱加蒂

2008 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 修改了药物代谢物毒性评估标准，将关注代谢物定义为在稳态时检测到的循环代谢物浓度超过母体化合物全身暴露水平 10% 的代谢物。GSK1018921是一种新型甘氨酸转运蛋白1抑制剂，在人体中广泛代谢，单次给药和重复给药后，母体化合物分别占循环药物相关物质的12%和1%。由于母体的相对浓度较低，因此在人血浆中检测到的所有 15 种代谢物均符合安全测试 (MIST) 标准中 10% 的代谢物，因此可能需要广泛的量化和进一步评估。至少有十三种代谢物需要非临床表征，因为它们在人类中观察到的水平显着高于临床前物种，或者在动物中未检测到。然而，2008 年 FDA MIST 指南的替代策略的应用，例如科学文献和最近修订的国际协调会议 (ICH) M3 指南建议的策略，该指南建议为大于药物相关总量 10% 的代谢物提供安全覆盖范围材料，使我们能够专注于一种代谢物进行额外的安全性评估。