临床和细胞免疫学杂志
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MicroRNA-205 通过靶向Smad4促进非小细胞肺癌细胞增殖

曾媛媛、朱建杰、宋晓雪、Sonia F Erfani、秦化龙、雷喆、沉丹、Xiuwei H Yang、刘泽一和黄建安

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管最近在癌症诊断和治疗方面取得了进展，但非小细胞肺癌患者的生存率仍然很低。迫切需要更好地理解这种恶性疾病的机制并开发新的诊断和治疗策略。MicroRNA (miRNA) 是一类 19 至 24 碱基对的非编码 RNA，越来越多地被认为是 NSCLC 恶性肿瘤的关键调节因子，以及此类侵袭性疾病的有前途的生物标志物和/或治疗靶点。在此，我们报告 miR-205 在 NSCLC 中的临床、分子和功能研究。我们对 NSCLC 患者队列的分析表明，原发性肿瘤中 miR-205 的表达比相应的邻近非癌组织高 7 倍。然而，miR-205 与肿瘤分期、吸烟状况、年龄或性别无关，这意味着与 NSCLC 早期肿瘤发生存在功能联系。为了测试这种可能性，我们将注意力转向Smad4是 miR-205 的推定靶点，也是广泛认可的肿瘤抑制因子。正如预期的那样，我们患者群体的原发性肿瘤中Smad4 mRNA的表达低于正常肿瘤。重要的是，我们在患者肿瘤组织中检测到 miR-205 和Smad4之间存在很强的负相关性。有了这些临床线索，我们接下来评估了这两种不同类型的分子之间的分子和功能联系。我们最初的诱变分析表明 miR-205 抑制Smad4的表达通过直接靶向其 mRNA 的 3'-UTR 区域。随后，我们发现miR-205的过度表达增强了培养的NSCLC细胞的增殖。相反，siRNA 引导的 Smad4 敲低显着抑制了肿瘤细胞增殖。此外，我们基于 MassARRAY 技术的分析表明，患者肿瘤组织中 miR-205 启动子区域的 -77CpG 位点的 DNA 甲基化显着受损。总而言之，我们的研究首次提供了 miR-205 在人类 NSCLC 中关键作用的临床、分子和功能证据。特别是，我们的分析表明 miR-205 通过直接下调Smad4来驱动 NSCLC 肿瘤细胞增殖表达。因此，我们的研究结果强烈支持 miR-205 作为诊断和治疗 NSCLC 的候选生物标志物和治疗靶点的潜力。