遗传综合征与基因治疗杂志
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抽象的

微管缺陷和神经变性

菲奥娜·J·贝尔德和克雷格·L·贝内特

神经元长期生存面临的主要挑战之一是它们需要维持有效的长距离轴突运输。在人类这种大型、长寿的脊椎动物中，尽管衰老过程中细胞损伤缓慢积累，但维持神经元运输的机制必须保持高效。编码在运输系统中起作用的蛋白质的基因突变在神经系统疾病中表现突出。已知导致此类疾病并表现出传统孟德尔遗传的基因已更容易被识别。然而，分离出导致更常见的特发性神经退行性疾病的复杂遗传学背后的因素却更加困难。神经元运输的核心是神经元特异性微管 (MT) 提供的铁路网络或支架。tau 蛋白在 MT 相关稳定性与阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和其他 tau 病中所见的功能障碍中发挥的关键作用，强调了 MT 动态和稳定性的重要性。严格调控 MT 动态的另一个例子是需要维持关键 MT 构建模块（如 α-微管蛋白）翻译后修饰的平衡水平。微管蛋白需要在其羧基末端进行广泛的聚谷氨酰化，作为新型翻译后修饰机制的一部分，以发出 MT 生长与不稳定的信号。引人注目的是，敲除编码去谷氨酰化家族成员的基因会导致共济失调小鼠模型 PCD 中浦肯野细胞极快的细胞死亡。