糖类组学与脂质组学杂志
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多重“组学”分析揭示前列腺素 E2 在先天性巨结肠中的作用

夏延凯

先天性巨结肠 (HSCR) 的病因和发病机制仍然很大程度上未知。在这里，我们采用了 多重“组学”分析 探索HSCR发展的重要路径。我们通过代谢组学、转录组学和蛋白质组学的综合分析检查了来自三个独立人群的结肠组织，以了解 HSCR。小鼠模型用于检查 PGE2 诱导的 HSCR 临床表现。SH-SY5Y和SK-N-BE（2）细胞系用于检测PGE2通过EP2抑制细胞迁移。综合分析表明，PGE2的水平、编码其受体（EP2）（PTGER2）的基因的表达和HSCR 结肠组织中 PGE2 合成酶基因（PTGS1 和 PTGES）增加，同时 PGE2 相关副产物的合成减少。在动物研究中，接受 PGE2 治疗的怀孕小鼠生下的后代在结肠和肠道运动中缺乏神经节细胞。 体外 研究中，我们证实，当EP2被阻断时，PGE2抑制的神经细胞迁移得以恢复。我们的研究发现了一条连接 HSCR 中 PTGS1 和 PTGES 表达、PGE2 水平、PTGER2 表达和神经细胞迁移的新途径，为未来 HSCR 的诊断和预防提供了新途径。我们首先对许多涉及强炎症成分的疾病的基因表达数据进行探索性分析。疾病和健康样本之间基因表达的比较揭示了编码信号因子的基因家族成员的重要性。接下来，我们重点关注感兴趣的信号基因家族和具有多组学特征（包括基因表达和 DNA 甲基化）的炎症相关疾病的子集。我们引入了一种基于系统发育的多组学方法，通过信号基因家族序列的系统发育整合基因表达、DNA 甲基化来研究炎症相关疾病的多组学特征之间的关系。基因表达和DNA甲基化之间的适应模型可以从基因家族的预先估计的进化关系中推断出来。表达或甲基化水平显着偏离模型的基因家族成员被认为是潜在的疾病相关基因。将该方法应用于四个基因家族（基因表达和DNA甲基化之间的适应模型可以从基因家族的预先估计的进化关系中推断出来。表达或甲基化水平显着偏离模型的基因家族成员被认为是潜在的疾病相关基因。将该方法应用于四个基因家族（基因表达和DNA甲基化之间的适应模型可以从基因家族的预先估计的进化关系中推断出来。表达或甲基化水平显着偏离模型的基因家族成员被认为是潜在的疾病相关基因。将该方法应用于四个基因家族（趋化因子受体家族、TNF 受体家族、TGF-  β 基因家族（IL-17基因家族）在九种炎症相关疾病中，我们鉴定了在炎症相关疾病中基因表达或DNA甲基化显着失调的疾病相关基因，这为疾病之间的功能关联提供了线索。炎症是身体试图消除有害或刺激性影响的过程，是身体免疫反应的一部分。炎症反应对于淋巴细胞的募集和激活至关重要，以应对感染以及随后促进伤口愈合和修复。不受约束的炎症反应强度大、持续时间长，会导致炎症失控的后果，从而可能导致许多急慢性自身免疫性疾病和合并症。由于合并症，炎症系统很复杂，涉及抑郁、免疫炎症、氧化应激、肠脑通路等。例如，炎症和肠道微生物群改变（菌群失调）可能导致结直肠癌的发生。炎症性疾病的严重程度与高水平的促炎细胞因子密切相关。科学证据表明，肠道微生物群在多种炎症性疾病的发生中发挥着重要作用，例如关节炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、病原体诱发的结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病 (IBD)。此外，据报道，炎症也是结肠癌和乳腺癌等癌症发展的促进特征之一。癌症的发生被认为与对微生物或受损的自身刺激的炎症反应有关。先天免疫和适应性免疫这两个方面在肿瘤发生过程中都发挥着重要作用。通过探索相关的分子机制来识别炎症性疾病的早期生物标志物越来越受到人们的关注，因为炎症性疾病的发生通常需要较长的临床前周期，早期疾病标志物的识别可以为更好的临床治疗提供有价值的线索。据报道，一组循环蛋白，如炎症细胞因子和内分泌因子（例如，TGF- 通过探索相关的分子机制来识别炎症性疾病的早期生物标志物越来越受到人们的关注，因为炎症性疾病的发生通常需要较长的临床前周期，早期疾病标志物的识别可以为更好的临床治疗提供有价值的线索。据报道，一组循环蛋白，如炎症细胞因子和内分泌因子（例如，TGF- 通过探索相关的分子机制来识别炎症性疾病的早期生物标志物越来越受到人们的关注，因为炎症性疾病的发生通常需要较长的临床前周期，早期疾病标志物的识别可以为更好的临床治疗提供有价值的线索。据报道，一组循环蛋白，如炎症细胞因子和内分泌因子（例如，TGF- β、TNF 和趋化因子）形成通讯组，参与细胞间和器官通讯，负责在体内传播炎症。微阵列和下一代测序等高通量基因组生物技术的最新进展产生了各种组学数据，例如基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组等。多组学数据量的快速增长为从多个分子水平了解人类疾病等复杂生物系统的机制提供了绝佳的机会。例如，张等人。通过整合全基因组基因表达、DNA 甲基化、microRNA 表达和拷贝数改变谱，预测了与卵巢癌不同临床结果亚型相关的驱动基因。卡贝萨斯-沃尔沙伊德等人。对蛋白质组、转录组和 DNA 甲基化组数据进行了全面分析，以确定造血干细胞 (HSC) 早期分化步骤中蛋白质、RNA 和 DNA 水平的协调变化。坎蒂尼等人。提出了一种多层网络社区检测方法，通过整合基因表达、蛋白质相互作用组和转录因子调控网络来识别癌症相关基因模块，揭示癌症驱动基因。乔杜里等人。引入了一种神经网络模型，通过整合包括基因表达、DNA 拷贝数和 miRNA 表达数据在内的多组学数据来预测肝癌的生存率。为了探索信号因子与炎症性疾病以及癌症之间的关联，我们提出了一种基于多组学数据的系统发育推断的新方法来识别疾病的基因标记。充分利用基因家族预先估计的进化关系以及包括基因表达和DNA甲基化在内的多组学信息，能够识别疾病中表达或甲基化水平显着改变的基因。多组学方法是必要的，因为它整合了所有来源的信息。系统发育信息很重要，因为某些遗传行为可能是由于进化惯性造成的。基因表达和甲基化之间的系统发育相关性有助于识别由于相同或密切相关的基因家族成员的扰动而导致的疾病关系。应用所提出的方法，我们对几种炎症相关疾病中信号分子的特征进行了比较研究，该研究包括两步分析：首先，我们基于基因表达对几种炎症疾病以及癌症。大多数重要的分子特征都与一些重要基因家族的成员有关。然后，我们提出了一种基于系统发育的多组学方法，并将其应用于第一步中选择的四个信号相关基因家族，通过整合序列、基因表达和DNA甲基化数据来研究基因作为疾病标志物的相关或独立作用特定炎症疾病的基因家族。我们进行了一项比较研究，以探讨信号基因家族在几种炎症相关疾病中的影响。首先，我们分析了一系列炎症性疾病中的基因表达，这凸显了参与细胞外信号传导的基因家族的重要性。特别是，我们已经确定了与炎症性疾病显着相关的四个家族，其中包括趋化因子受体家族、TNF受体家族、TGF-β β 家族和IL-17家族。然后，为了了解这些基因家族在一些特定炎症相关疾病中的作用，我们提出了一种基于系统发育的多组学方法来研究每个基因家族成员的基因表达和DNA甲基化之间的相关性，同时考虑到它们的进化关系。将所提出的方法应用于九种炎症相关疾病的四个信号基因家族，我们鉴定了许多重要的疾病相关基因，其在患者中的表达或甲基化水平显着偏离从对照样本估计的进化模型。