研究与开发杂志
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国际标准期刊号: 2311-3278
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希亚姆·莫哈帕特拉
呼吸道合胞病毒 (RSV) 是一种重要的病原体，每年估计感染 6,400 万人，并导致全球约 20 万人死亡。尽管 RSV 生物学取得了进展，但还没有针对 RSV 感染的有效治疗方法或疫苗。目前，只有高危婴儿接受基于抗体的预防，这种预防方法价格昂贵，但在减少住院治疗方面效果有限。因此，一种广泛适用、有效且廉价的方法来预防或治疗 RSV 细支气管炎或肺炎仍然是一个迫切的未满足需求。我们一直在研究针对 RSV 感染的纳米医学方法，并报告了各种不同的策略，包括基因组疫苗和基于 siRNA 的纳米颗粒。最近，我们开发了一种针对 RSV 感染的新型预防和/或治疗方法，其灵感来自以下发现： 开发了磷脂胶束纳米颗粒 (PMN) 平台，当鼻内给药时，该平台主要将有效负载输送到肺部，诱饵短七肽重复序列 (HR )2肽被鉴定出，它能有效抑制RSV-细胞融合。iii) 人类间充质细胞被发现对 RSV 高度敏感。后者帮助建立了一种用于抗 RSV 药物筛选的新型 3D 支架，其中包括通过使用所需的人类细胞（例如 hMSC 和上皮细胞）对 nMLS 进行完全脱细胞和再细胞化，然后感染，从而创建完全裸露的小鼠肺支架 (nMLS)。支架中的细胞带有RSV，有或没有药物。
因此，这些进展导致了这样的假设：RSV 靶向 PMN (RTPMN)，连接 HR2D 抗融合肽和针对 RSV-NS1 的质粒编码 siENA，可以提供安全、有效且廉价的抗 RSV 预防和治疗。预计基于抗 RSV PMN 的预防剂和治疗剂的临床前制剂的完成将为 IND 驱动的研究和临床药物铺平道路。干预病毒附着、融合或细胞内复制的药物可以抑制感染。抗 RSV 抗体通过结合游离病毒（中和抗体）、附着于宿主细胞（膜结合和分泌型附着物或 G 蛋白的抗体）、病毒-细胞和细胞-细胞融合（抗 RSV F抗体), 抑制核蛋白（抗RSV F Ab）或通过抑制分泌表面糖蛋白G的有机特征（抗RSV G Ab）。该病毒的两个基本组织RSV-A和RSV-B在核苷酸水平上有67%的同源性，在G蛋白的氨基酸序列上有53%的同源性。
RSV 进入细胞的机制尚未完全确定，但可以解释为融合 (F) 蛋白与 TLR4 受体的结合以及 G 蛋白可以充当介导免疫细胞趋化性的 fractalkine 受体激动剂。病毒进入不再需要 G 蛋白，因为缺乏 G 蛋白的重组病毒仍具有传染性。病毒壁和细胞膜融合，这是通过 F 蛋白结合后介导的影响，然后核衣壳复合物进入细胞质。F 蛋白在染色剂之间很大程度上保守（89% 氨基酸同源性） 和79%核苷酸）和借助重要RSV感染诱导的抗F抗体在A组和B组病毒之间具有交叉反应性。针对G蛋白的抗体主要是特定的组甚至亚组。RSV 结合和摄取的更多受体的发现将是一个显着的进步。
多种微观分子可以干扰融合方式，并且几种融合抑制剂（例如苯并咪唑药物，如BMS-433771或TMC353121）正在开发中。在更高的水平上，在细胞内部，小干扰 RNA (siRNA) 可以靶向促进病毒蛋白质合成的病毒 RNA 或抑制关键酶功能的分子，这些酶也可能与病毒有关。除 RSV 外，其他病毒的复制和相遇。VX-497 就是一个很好的例子，它是一种肌苷单磷酸脱氢酶 (IMPDH) 抑制剂，最初开发并在 HBV 治疗的临床试验中进行了测试，但具有广泛的抗病毒活性。也证明RSV也可能引起持续感染。持久性已在豚鼠、牛和小鼠中得到验证。COPD 患者全年持续检测 RSV 与气道感染和 FEV1 加速下降有关。因此，那些患有持续性 RSV 感染的人可能会受益于能够消除持续性的抗病毒药物，从而改变 COPD 的自然史。此外，能够消除附近 RSV 爆发源的平板电脑可能有助于限制幼儿 RSV 的发病率。
RSV 感染婴儿的样本显示，与仅出现上呼吸道症状的儿童相比，急性细支气管炎第一周婴儿的 IL-4/IFNγ 比率升高。RSV 细支气管炎中经常出现 2 型过度和/或 1 型免疫反应缺陷。在小鼠中，RSV 污染与产生多种细胞因子的 γ-δ T 细胞的增加有关，这些细胞的消耗可显着减轻疾病 [30]。据报道，与感染轮状病毒的对照组相比，在人类中，RSV 污染与使用 γ-δ T 细胞产生的 IFN-γ 减少有关。
遗传多态性研究指出，先天反应对于解释 RSV 疾病严重程度的变异也特别重要。在小鼠中，巨噬细胞在 RSV 感染的早期反应中发挥着关键作用。据报道，在人类细胞中，它们可以上调 Toll 样受体 3 和 4 的表达，从而提高对细菌内毒素和其他 TLR4 配体的敏感性。事实上，常见的 TLR4 多态性与 RSV 细支气管炎有很大关系，并且外周血细胞上的 TLR4 表达在整个细支气管炎过程中都会增加，这表明这种效应可能还具有广泛的致病意义。
宿主免疫反应在 RSV 疾病发病机制中的密切参与表明，用抗炎或免疫抑制药物调节疾病可能是可行的。然而，任何限制免疫反应的尝试都必须伴随着特别出色的抗病毒药物的治疗，以防止病毒复制反弹。尽管进行了许多类固醇治疗试验，但没有明显的益处。一旦有有效的抗病毒药物可供试验，就应该测试其他炎症途径的抑制作用。