抑郁症与焦虑杂志
开放获取
国际标准期刊号: 2167-1044
国际标准期刊号: 2167-1044
阿瑞娜·塞尔宾娜
有人认为，前额叶皮层的神经元以及海马体和杏仁核在应激相关疾病（如创伤后应激障碍）的发展过程中可以经历形态和分子重塑。应激障碍期间 GABA 能抑制信号的病理重塑可能对突触可塑性和认知损伤产生重大影响。在这项工作中，我们使用了小鼠的 PTSD 实验模型，基于单一的长期应激方案，并研究了前额皮质锥体神经元突触传递和长期突触可塑性的改变。借助开放场地和高架交叉迷宫行为测试来评估动物的应激状态。我们发现应激动物前额皮质神经元中 GABA 能自发抑制性突触电流的量子振幅增加。与对照组相比，应激组的神经元频率也有所升高。这些结果表明，暴露于压力会导致前额皮质中 GABA 抑制系统的上调。在场突触后电位长期增强实验中，我们观察到应激小鼠前额皮质突触中θ爆发刺激引起的LTP幅度远低于对照组。获得的数据表明，压力诱导的抑制信号上调可以影响前额皮质的长期突触可塑性，从而导致认知障碍。
前额皮质在压力适应中发挥着核心作用，PFC 亚区的电路和功能受损是许多精神疾病的病理特征。临床研究一致报告，抑郁症和其他与压力相关的疾病与前额皮质体积减少、神经元萎缩和连接改变有关。这些在人类中的发现得到了啮齿类动物研究的支持，这些研究表明，慢性压力暴露会导致前额皮质发生多种变化，包括树突萎缩和突触损失，以及神经营养因子支持的丧失。啮齿动物应激研究的这些核心特征导致了这样的假设：神经营养因子表达的减少导致在人类受试者中观察到的神经元和突触形态缺陷。
在本文中，我们回顾了证明人类抑郁症以及临床前啮齿动物应激研究中 GABA 功能障碍的文献和证据。最近转基因小鼠研究的例子揭示了 GABA 中间神经元亚型如何平衡皮质传递并最终形成对抑郁和焦虑样行为的自上而下的控制。最后，根据最近的研究，我们提出 PFC 中皮质内 GABA 抑制如何为抑郁症和其他精神疾病的治疗提供重要的治疗靶点。
从早期发育到成年，GABA 中间神经元在组装微电路和协调大脑皮层的活动中发挥着至关重要的作用。皮质 GABA 能传输功能受损会对大脑功能产生强烈影响，包括认知、学习、情绪和行为。在这里，我们重点介绍最近的发现，这些发现开始描述 PFC GABA 微电路各个组件的变化如何与压力和抑郁症偶然相关。事实上，氯胺酮和东莨菪碱的研究引起了相当大的兴奋，表明 GABA 能传递在速效抗抑郁药的作用和下一代疗法的开发中发挥着至关重要的作用。
尽管进行了深入的研究，但我们对抑郁症和其他压力相关疾病的病理生理学中的 GABA/谷氨酸平衡的理解仍然存在一些重大差距。阻碍全面了解抑郁症根本原因的一个问题是缺乏选择性操纵每种中间神经元亚型的技术。现在，随着光遗传学、化学遗传学、显微内窥镜检查和成像技术的进步，这个问题正在得到解决；这些方法将使研究能够确定压力对 GABA 中间神经元亚型活性的影响以及特定 GABA 细胞群的激活或抑制对邻近 GABA 和主要神经元以及行为的影响。而且，令人惊讶的是，对压力引起的 GABA 中间神经元群体影响的性别差异的分析是不完整的，这可能会导致改善对与男性相比患有抑郁症的女性的治疗方法。这些领域的进展和新见解将帮助我们制定替代且更有效的治疗策略，并最终预防抑郁症等与压力相关的疾病。