细胞科学与治疗杂志
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治疗多发性骨髓瘤的新策略：从蛋白酶体抑制剂到免疫疗法

詹姆斯·J·德里斯科尔、贾森·伯里斯和克里斯蒂娜·M·安农齐亚塔

蛋白酶体作为泛素（Ub）蛋白质降解途径的催化核心，已成为药物开发和癌症治疗中令人感兴趣的靶标。小分子硼替佐米对蛋白酶体的成功药理学抑制导致美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤 (MM)，并已扩展到越来越多的临床试验进行评估其他血液恶性肿瘤和实体瘤的疗效和安全性。蛋白酶体抑制会导致多泛素化蛋白的积累，这些蛋白通常通过严格调控的 Ub 途径降解。Ub-蛋白酶体途径负责选择性降解许多调节细胞周期和生长的蛋白质。蛋白酶体的抑制会产生多泛素化蛋白的积累，最终导致细胞凋亡，尽管细胞死亡的确切机制尚不完全清楚。蛋白酶体的一种特殊形式，称为免疫蛋白酶体，处理细胞内和病毒蛋白以生成肽，然后将肽呈递在细胞表面，作为抗原 (Ag) 与主要组织相容性复合物 (MHC) I 类分子受体结合。重要的是，免疫蛋白酶体抑制剂会减少 MHC I 类抗原的加工和生成，并改变免疫系统主要细胞效应器对肿瘤细胞的识别。因此，蛋白酶体抑制剂可用作治疗剂来调节肿瘤特异性Ag的产生，并通过细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞(DC)的识别来选择性去除肿瘤细胞。蛋白酶体抑制剂已被验证为有效的细胞毒剂，并且可能具有作为新型免疫治疗策略的进一步潜力。