研究与开发杂志
开放获取

抽象的

药学科学 2018：凡德他尼治疗甲状腺未分化癌-Poupak Fallahi-比萨大学

波帕克·法拉希

介绍

甲状腺癌约占所有癌症的1%1，是最常见的恶性内分泌肿瘤。在过去的几十年中，TC 发病率有所增加（从 2000 年的每 100,000 人 10.3 例增加到 2012 年的每 100,000 人 21.5 例），特别是乳头状癌，而死亡率似乎没有改变。

TC 发病率的增加可能是由于更复杂的诊断程序（超声检查、细针抽吸等），但也涉及环境因素（辐射暴露、污染物等）。此外，过去十年还出现了新的风险因素。从组织学上来说，TC 包括不同的亚型。

TC 中的分子途径

在过去的几十年中，已经确定了参与 TC 发展的几个分子途径。

大鼠肉瘤（RAS）

 大鼠肉瘤基因编码激活 MAPK 和 PI3K 通路的蛋白质。

RET（转染期间重新排列）

RET 是一种原癌基因，编码酪氨酸激酶跨膜受体，在神经嵴衍生组织（包括甲状腺 C 细胞）上表达，但在正常甲状腺滤泡细胞中不表达。

血管内皮生长因子

血管内皮生长因子 (VEGF) 家族包括 VEGF AC 和胎盘生长因子 (P1GF)，与 VEGF 受体 (VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-) 结合刺激血管生成、内皮细胞增殖、迁移、存活和血管通透性3.

表皮生长因子

表皮生长因子对于肿瘤的生长和转移能力也很重要，它通过与EGFR结合来发挥作用，从而刺激VEGF的表达。

甲状腺癌治疗

分化型甲状腺癌

DTC 通过手术治疗，然后对选定的患者进行 RAI 治疗，对所有患者进行左旋甲状腺素治疗。一般来说，DTC患者如果治疗得当，预后良好，5年生存率为97.8%。然而，5% 的患者在诊断时已发生远处转移或疾病复发，无法通过手术治疗和/或对 RAI 产生耐药性。

甲状腺髓样癌

一般来说，MTC可以通过早期手术、术后左旋甲状腺素治疗来治愈。对于对传统细胞毒性化疗没有反应的局部晚期和转移性进展性 MTC，尚无治愈性全身疗法。TKI 实际上推荐用于选定的复发性或持续侵袭性 MTC 患者。

酪氨酸激酶抑制剂

TKI 可以通过阻断酪氨酸激酶受体的 ATP 位点并阻止酪氨酸激酶激活来发挥作用。多种 TKI 已用于治疗各种晚期癌症。尽管 TKI 不能选择性地作用于肿瘤特有的通路，但它们已在不同的肿瘤（包括 DTC、MTC 和 ATC）上进行了测试。TKI 可提高 TC 的无进展生存率和疾病稳定率。

凡德他尼：

Vandetanib 是一种口服每日一次的 TKI，通过阻断 RET、VEGFR-2、VEGFR-3 和 EGFR 以及较小程度的 VEGFR-1 发挥作用。vandetanib 最重要的体内抗肿瘤作用是一种“间接”作用影响血管生成，干扰 EGFR 诱导的血管生成生长因子的产生。已经进行了多项临床试验来评估凡德他尼对 TC 患者的疗效和耐受性。

I 期试验 二期试验

最近，针对患有转移性或局部晚期 MTC 的青少年和儿童进行了 I/II 期试验。在这项试验中，16 名患者接受了凡德他尼 100 mg/m2/天的治疗，结论是该剂量对于患有局部晚期或转移性 MTC、MEN2B 的青少年和儿童来说是一种耐受性良好且高度有效的治疗方法。

III 期试验

一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期试验（ZETA 试验）在 331 名晚期（占所有患者的 5%）或转移性（95%）MTC 患者中进行。

安全性和耐受性

 临床研究表明，凡德他尼治疗与多种 AE 相关，但它具有可接受的耐受性，因为 AE 通常较轻且易于控制。凡德他尼治疗患者最常见的不良事件是腹泻、皮疹和毛囊炎、恶心、QTc 延长、高血压和疲劳、头痛、食欲下降和痤疮。

组合研究

多项研究评估了联合研究中不同抗肿瘤药物协同作用的有效性。研究表明，硼替佐米和 EGFR 抑制剂（吉非替尼、凡德他尼和西妥昔单抗）联合治疗可协同抑制肿瘤生长。目前，凡德他尼加硼替佐米联合用药的非随机 I/II 期试验正在招募实体瘤患者。

Other studies have been evaluated the combination of vandetanib and irinotecan. Preclinical data showed that vandetanib has ant proliferative antitumor activity invitro, which acts’ in a sequence-dependent manner with chemotherapeutic agents, such as irinotecan, in colon cancer cell lines. A subsequent study was conducted in a murine xenograft model of human colon cancer treated with vandetanib in combination with irinotecan that showed an additive synergic effect of these drugs. Another study will evaluated the response to vandetanib, radiotherapy, & irinotecan of human LoVo colorectal tumoral cells, demonstrating that vandetanib significantly increases the antineoplastic effects of irinotecan and radiation when given in combination, resulting in a reduction of tumour growth.

Conclusion:

Vandetanib is emerging as potentially effective option in the treatment of advanced MTC. Furthermore, vandetanib seems to be promising therapeutic option in patients with the advanced dedifferentiated PTC that is not responsive to traditional therapies or RAI. The most important effect of vandetanib in aggressive MTC is a prolongation of PFS and a stabilization of the disease, while overall survival is not changed. Significant side effects have been observed with vandetanib therapy and severe side effects can require the suspension of the drug. Several studies are currently working under way to evaluate the long-term efficacy and tolerability of vandetanib in MTC, and in dedifferentiated PTC, because progression can be slow. The efficacy of vandetanib in patients with MTC in long-term treatments could be overcome the resistance to drug that could arise from the activation of alternate mitogenic signals. The effectiveness of the treatment could be ameliorated by the possibility to test sensitivity of primary TC cells from each subject to different TKIs. Further research is needed to determine the ideal targeted therapy, based on molecular characterization of tumour and of the host factors, to obtain the best response in terms of survival and quality of life.

注：这项工作的部分内容在 2018 年 2 月 26 日至 27 日在英国伦敦举行的第 12^届 世界制药科学与制药行业创新大会上发表