药物代谢与毒理学杂志
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降血脂药物：16-脱氢孕烯醇酮的药代动力学、代谢和排泄

Pratima Srivastava、Neha Mathur 和 Ashim Ghatak

目的： 16-脱氢孕烯醇酮/DHP/CDRI-80/574，一种新型口服有效降血脂药，目前正在进行高级临床试验。本文旨在研究 CDRI-80/574 的吸收、分布、代谢和排泄曲线，以阐明 CDRI-80/574 生物利用度低的可能原因以及提高其生物利用度的策略。方法
：在 Sprague-Dawley 大鼠中进行代谢、排泄和药代动力学研究。
结果：CDRI-80/574 在大鼠闭环肠道模型中表现出 log D：4.5、吸收半衰期为 18 分钟且恒定为 0.04/分钟，在胃液中稳定，并且注意到 30% 的红细胞转运/摄取。CDRI-80/574 在大鼠肝微粒体组分中经历快速代谢；然而，额外的肝组织（肠壁和微绒毛）的代谢率较低。CDRI-80/574的IC50为2.22nM，Km=15.8nM，Vmax=0.46nmol/mg蛋白质/分钟，微粒体中t1/2为3分钟。CDRI-80/574 在人肝细胞中（t1/2= 8.7 分钟）比在大鼠肝细胞中（t1/2= 4.6 分钟）更稳定。氨基苯并三唑、酮康唑、地尔硫卓和柚子汁抑制CDRI-80/574代谢，而苯巴比妥诱导其代谢。合成并表征了 CDRI-80/574 的环氧代谢物。在粪便中检测到约 15% 的 CDRI-80/574 和 4 种代谢物（水解/羟基化；m/z 317/319/321/330）。CDRI-80/574 的生物利用度为 7%，葡萄柚汁的暴露量增加（2 倍）。通过异速生长缩放，人类 CLinvivo 预计为 2.7 L/h/kg (45.83 ml/min/kg)。
结论： CDRI-80/574是第一个降血脂的孕烷系列合成化合物，因此阐明其生物利用度低的主要原因具有重要意义。该化合物被 CYP3A4 快速代谢。此外，CYP3A4 抑制剂能够增加 CDRI-80/574 的生物利用度。