孟建洲、何清、王晓、关艳、刘亦霜、肖春玲
目的：本研究旨在发现新的抗结核分枝杆菌 (MTB) 化学物质来治疗耐药 MTB。
方法：利用MTB H37Rv（ATCC27294）构建表型筛选模型，用于寻找抗结核药物。检测阳性化合物对敏感和耐药 MTB 菌株的最低抑菌浓度 (MIC)，以确认抗菌活性。在小鼠体内测定了该有前景化合物的药代动力学和代谢特性以及体内抗 MTB 活性，以评估药物的适用性。
结果：基于该模型得到了这些化合物的酰腙席夫碱衍生物HMPP。HMPP 有效抑制 H37Rv（MIC，0.72 μM）和多重耐药 MTB 菌株（MIC，45 μM）。Vero 和 HepG2 的半数最大抑制浓度 (IC 50 ) 分别为 457.06 μM 和 720.86 μM。IC 50抑制hERG通道尾电流的值远高于30μM。根据 mini-Ames 实验，HMPP 不会诱导回复突变增加 3 倍以上。在Sprague-Dawley大鼠中，HMPP的消除因子为7.75 L/h/kg，静脉(iv)和口服(po)给药的半衰期(t1/2)分别为0.37 h和1.82 h。在小鼠血浆中孵育 1 小时后，HMPP 完全水解为 M1 和 M2（83.36%），HMPP 在 100 mg/ 剂量下将小鼠肺部 MTB 负荷从 3.83 × 105 菌落形成单位 (CFU) 降低至 3.32 × 103 CFU公斤。
结论：这些结果表明 HMPP 是一种有前途的治疗结核分枝杆菌的抗菌剂。