遗传综合征与基因治疗杂志
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聚谷氨酰胺共济失调：从临床和分子特征到当前的治疗策略

克雷格·S·麦金托什、梅·坦达尔·昂图、苏·弗莱彻和史蒂夫·D·威尔顿

脊髓小脑共济失调是一大类异质性疾病，均涉及选择性神经元变性并伴有小脑共济失调。这些疾病可以根据其潜在的分子遗传原因进一步分为不同的组。最常见的是多聚谷氨酰胺共济失调，共有六种；脊髓小脑性共济失调 1、2、3、6、7 和 17 型。这些疾病的特征是给定基因的蛋白质编码区出现病理性扩展的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤 (CAG) 重复序列。常见的临床特征包括缺乏协调性和步态共济失调、言语和吞咽困难以及手部和运动功能受损。多聚谷氨酰胺脊髓小脑性共济失调通常是迟发性疾病，本质上是进行性的，常常导致过早死亡，目前尚无已知的治愈方法或有效的治疗策略。尽管由相同的分子机制引起，但每种疾病的致病基因和相关蛋白质都不同。引起疾病发病机制的确切机制仍然难以捉摸。然而，可变 (CAG)n 重复序列是可能被翻译成扩展的谷氨酰胺序列的密码子，导致蛋白质构象变化，从而使其获得有毒的功能。多聚谷氨酰胺脊髓小脑共济失调疾病涉及多种致病途径，例如神经元核包涵体、蛋白质错误折叠和聚集以及转录失调的标志性特征。这些途径是潜在治疗干预的有吸引力的途径，因为存在治疗多种疾病的潜力。研究正在进行中，