抗病毒与抗逆转录病毒杂志
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HIV-1 整合酶链转移抑制剂 GS-9224 与其母体化合物 GS-9160 的临床前和临床概况

Gregg S Jones、Rebecca Hluhanich、Lani M Wieman、Jim Cheng、Wayne Huan

为了优化 GS-9160（一种有效的 (EC50=1.2 – 4 nM) 抗病毒三环
HIV-1 整合酶 (IN) 链转移抑制剂 (INSTI)）的药代动力学特征，对 GS-9160 的对氟苄基部分进行了各种取代对GS-9160
进行了探索。这项努力导致了 GS-9224 的发现，这是一种含有 5-氯-2,4-二氟苄
基部分的类似物。
GS-9224 与其前身 GS-9160 一样，具有针对HIV-1 的有效（EC50=1.3 – 9 nM）和选择性抗病毒活性，并通过提高 2长末端重复序列 (2-LTR) 作为真正的整合抑制剂HIV-1感染细胞中的循环和
整合连接减少，这是病毒整合失败的标志。病毒抗性选择
GS-9224 在 HIV-1 IN 催化核心结构域内产生了三个突变：G140S、L74M 和 Q148K。
当针对一组经过改造以表达 INSTI 抗性突变的 HIV-1 克隆进行测试时，GS-9224 的特征
与 GS-9160 相当。与 GS-9160 相比，GS-9224 表现出改善的肝微粒体稳定性、更好的吸收
潜力和更低的体外肠流出率。此外，GS-9224 显示出
比 GS-9160 (~93%) 更高的狗血浆蛋白结合率 (~99%)，表明蛋白质限制性清除的潜力。
然而，与 GS-9160 相比，GS-9224 改善的代谢稳定性、吸收潜力和血清蛋白结合并
没有转化为改善的临床药代动力学特征。一项单剂量研究的结果
人类健康受试者显示 GS-9224 具有快速的全身清除率，终末半衰期约为 1 小时，导致其药
代动力学特征不支持 HIV 感染患者每日一次给药。