遗传综合征与基因治疗杂志
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Rab25 小 GTP 酶介导肿瘤坏死因子受体超家族成员 11b（骨保护素）的分泌，保护癌细胞免受 TRAIL 的影响

Cheng KW、Agarwal R、Mitra S 和 Mills GB

背景：Rab25 位于许多癌症谱系中高频出现的 1q 扩增子中，其表达可促进癌细胞在多种应激条件下存活。虽然 Rab 蛋白在囊泡运输的所有阶段都发挥着重要作用，但 Rab25 的功能和内源性货物仍有待充分阐明。骨保护素 (OPG) 是一种分泌型糖蛋白，可结合肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TRAIL)，从而防止其激活 TNF 家族死亡受体。在本研究中，我们证明 Rab25 在转录和分泌水平上调节 OPG。方法：在卵巢和乳腺细胞中检测 Rab25 对 OPG 表达的影响及其对 TRAIL 诱导细胞的影响。使用药物遗传学方法在细胞中检查 OPG 表达的信号转导途径调节。结果：Rab25 的表达水平与肿瘤中的 RAB25 扩增相似，增加了卵巢癌细胞系和乳腺癌细胞系的 OPG mRNA 表达和分泌，而 Rab25 特异性 siRNA 的下调减少了 OPG 分泌，并使细胞对 TRAIL 诱导的细胞死亡敏感。至关重要的是，外源 OPG 模仿了 Rab25 对细胞死亡的影响，支持了 Rab25 诱导的 OPG 积累可保护癌细胞免受 TRAIL 影响的论点。Rab25 与 EGFR 介导的 MAPK 信号传导合作，增加 TRAIL 的产生和释放。重要的是，无论 Rab25 背景如何，用 EGFR 抑制剂启动细胞都会增加对 TRAIL 诱导的细胞死亡的敏感性。结论：