埃曼纽尔·塞西尔·杜福尔
许多先天性代谢错误 (IEM) 疾病是由于编码关键代谢酶的单基因缺陷造成的。在大多数情况下，这些疾病的临床表现是由代谢物过多或必需代谢物缺乏引起的。尽管 IEM 疾病很少见，但它可能会给患者及其家人带来毁灭性的后果。虽然一些酶替代疗法在商业上可用于治疗一些 IEM 疾病，但这些方法的临床益处常常被超敏反应的出现和酶的快速清除所抵消。因此，迫切需要更好的耐受性和更长效的替代酶活性来减轻 IEM 疾病的负担。红细胞是人体内最丰富的细胞类型，其生物学特征是寿命长且可进入所有组织和器官。由于其生物相容性和屏蔽特性，它们在装载酶时可以充当循环生物反应器。ERYTECH 是红细胞治疗领域的领导者。其 ERYCAPS 平台能够使用低渗装载以工业规模将活性药物封装在红细胞内，这已被证明可以保持红细胞的所有功能。ERYTECH 已证明，与非封装酶相比，红细胞封装酶在体内表现出显着改善的性能，但存在一些局限性，例如治疗成本高和各种无意的副作用，包括针对输注酶和发育产生免疫反应的发生骨、软骨、角膜和心脏仍然没有解决。人们已经开发出不同的方法来克服酶进入困难病理部位的限制。基于受体介导的溶酶体酶递送系统，已经表明，增加重组酶上M6P残基的存在或增强表达所有这些缺点也可以用于跨越生物屏障，例如BBB和血眼-屏障（BOB）。因此，它们被认为是治疗脑部疾病的创新且有效的方法，开发出针对 LSD 的更有效的诊断和治疗方式。总而言之，通过开发持续抵抗酶的靶向酶递送系统，可以实现最大化治疗反应和最小化不良副作用。目前使用的 ERT 模式并非对所有类型的 LSD 都完全有效。我们设想未来 LSD 的最终治疗将基于基因和/或细胞疗法。例如，就克拉伯病而言，AAVrh10 基因疗法已被证明可以改善这种疾病的小鼠和犬模型中的中枢和周围神经系统的病理学，这些问题可能会限制大多数溶酶体贮积病的预期治疗结果，包括延长酶活性。
将介绍在精氨酸酶 1 缺乏症和经典同型半胱氨酸尿症体内模型中使用载酶红细胞的两个早期项目的结果。这些有希望的结果与 ERYTECH 相结合??? 红细胞治疗的丰富临床经验支持红细胞负载酶与传统 ERT 方法相比治疗 IEM 疾病可能提供卓越的安全性和有效性的可能性。Christian de Duve 于 1964 年首次提出用重组人酶替代溶酶体贮积病 (LSD) 中的缺陷酶并恢复酶活性。1 尽管全身施用 ERT 具有针对 LSD 的治疗特点，但酶在体内的生物分布病理学的困难部位LSD 作为一组异质性疾病，与各种遗传缺陷有关。儿童早期的患者会出现多方面的临床症状，这些症状会影响他们的肌肉骨骼系统、肺、心脏、肝脏、脾脏和眼睛。此外，大多数LSDs患者有轻度到重度的中枢神经系统问题。LSD 中经批准的酶的静脉 (IV) 给药通常具有显着的临床益处，包括改善步行能力、改善呼吸和改善生活质量。7 LSD 需要持续治疗才能获得最佳临床结果，因此交叉反应免疫材料成本效益和 ERT 的可及性应被视为治疗这些疾病的一个要点。它们可以与参与与靶细胞上的受体结合的酶和/或配体的活性位点相互作用，大多数 LSD 的甘露糖 6-磷酸受体，戈谢病的甘露糖和溶酶体膜蛋白 2 受体，从而导致阻断该酶的细胞摄取和溶酶体靶向 尽管这种“孤儿药”在美国具有财务和监管优势，但制药行业仍将 LSD 治疗产品定价为市场上最昂贵的治疗方式之一。此外，酶作为药物开发的主要障碍这项工作部分在2019年6月17-18日在德国柏林举行的第九届世界罕见病和孤儿药大会上提出 戈谢病的甘露糖和溶酶体整合膜蛋白 2 受体，导致阻断酶的细胞摄取和溶酶体靶向 尽管这种“孤儿药”在美国具有财务和监管优势，制药行业仍将 LSD 治疗产品定价为市场上最昂贵的治疗方式。此外，酶作为药物开发的主要障碍这项工作部分在2019年6月17-18日在德国柏林举行的第九届世界罕见病和孤儿药大会上提出 戈谢病的甘露糖和溶酶体整合膜蛋白 2 受体，导致阻断酶的细胞摄取和溶酶体靶向 尽管这种“孤儿药”在美国具有财务和监管优势，制药行业仍将 LSD 治疗产品定价为市场上最昂贵的治疗方式。此外，酶作为药物开发的主要障碍这项工作部分在2019年6月17-18日在德国柏林举行的第九届世界罕见病和孤儿药大会上提出由于患者群体稀少，LSD 是有限的临床试验。此外，在大多数情况下，强烈建议在动物模型中进行临床前研究。