拉克斯米纳拉延巴特
肺动脉高压（PAH）和特发性肺纤维化（IPF）是两种进行性、使人衰弱和致命的肺部疾病。这两种疾病的治疗选择都不完整，并且没有任何治疗方法。肺动脉高压、炎症和结构重塑的严重程度各不相同，是与这些病症相关的最常见和最重要的潜在病理生理因素。尽管发病机制尚不清楚，但炎症细胞因子水平升高，包括生长因子和功能失调的内皮血管活性介质（例如，血清素，5-HT；内皮细胞，ET；一氧化氮，NO；和前列环素，PGI2）。 PAH 和 IPF 患者的肺部。5-HT 受体信号通路似乎在这两种疾病的病理学中发挥着核心作用。RP5063，一种新的化学实体，是 5-HT 信号传导的有效调节剂，特别涉及肺内的 5-HT2A/2B/7 受体。涉及这些 5-HT 受体的信号转导途径介导 PAH 和 IPF 的重要潜在病理生理学（血管收缩、血管/肺泡炎症、纤维化和增殖）。RP5063 已在模拟人类 IPF 和 PAH 的转化动物模型中进行了概念验证。美国FDA已授予RP5063治疗PAH和IPF的孤儿药资格，并计划很快启动临床2期研究。本演讲将简要回顾 PAH 和 IPF 的已批准疗法和未满足的医疗需求。它将延续目前对这两种疾病病理学中 5-HT 受体信号通路的理解，然后将讨论 RP5063 对 PAH 和 IPF 的药理学和临床前疗效。最后将描述该化合物的临床药代动力学/药效学和安全性概况。最近的出版物。Bhatt L、Hawkinson J、Cantillon M 等。（2017）。RP5063 是一种新型多模式血清素受体调节剂，可预防 Signe 5416 诱导的大鼠肺动脉高压。欧洲药理学杂志，810：83-91。2. Bhatt L、Hawkinson J、Canutillo M 等人。（2017）。RP5063 是一种新型多模式血清素受体调节剂，可预防野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压。欧洲药理学杂志，810：92-99。3. Canutillo M、Ings R 和 Bhatt L. (2018) 对评估 RP5063 在精神分裂症或分裂情感障碍患者中的 2 期研究数据进行群体药代动力学和药效学分析。欧洲药物代谢和药代动力学杂志，(00) 1-13。4.Canutillo M，Ins R，Bhatt L.（2018）。RP5063 1 期经验：评估正常健康志愿者的安全性以及稳定精神分裂症患者 10 天内多次给药的安全性和药效学。临床与转化科学，(00) 1-10。PAH 患者通过色氨酸羟化酶 1 (TPH1) 进行的肺内皮血清素合成增加，并且血清素可以旁分泌方式作用于底层肺动脉平滑肌细胞。肺动脉中血清素合成和/或血清素活性的增加与肺动脉高压有关。肺动脉高压的病理学。“肺动脉高压的血清素假说”在过去的几十年里，积累了令人信服的证据，表明针对血清素合成或信号传导可能是开发 PAH 新疗法的一种新颖且有前景的方法，观察到肺动脉高压的血浆血清素增加。一些原发性PH患者与血小板储存池缺陷有关。血清素是中枢神经系统中的一种神经递质，也是外周神经系统中的一种自体激素。它是由L-色氨酸通过色氨酸羟化酶的活性合成的。其余 10% 被血小板吸收，因此血液中游离血清素的浓度通常极低。从病理学上来说，PAH 的特征是小肺动脉的血管收缩和血管壁各层的增殖以及纤维化和炎症。最近，这已被证明是通过肌内皮间隙连接促进的。转谷氨酰胺酶 2 (TG2) 是一种多功能酶，可通过转谷氨酰胺反应将蛋白质与单胺（如血清素）交联。血清素诱导的纤维化也可能在 PAH 中发挥作用。