遗传综合征与基因治疗杂志
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A型和B型血友病慢病毒基因治疗的最新进展和未来展望

Janka Matrai、Marinee KL Chuah 和 Thierry VandenDriessche

A 型血友病和 B 型血友病分别是由于凝血因子 VIII (FVIII) 和因子 IX (FIX) 缺乏而导致的罕见的无法治愈的遗传性疾病。这些遗传缺陷会导致潜在的危及生命的不受控制的出血事件。目前通过蛋白质替代疗法进行的治疗并不能治愈，这使得基因疗法成为有吸引力的替代方案。慢病毒载体 (LV) 具有许多独特的特征，使其特别适合 FVIII 或 FIX 基因递送。这包括缺乏载体特异性的预先存在的免疫、它们永久转导分裂和非分裂细胞的能力以及它们容易容纳 FIX 和 FVIII 表达盒的能力，这与其 10 kb 的包装容量一致。LV 已用于在临床前血友病小鼠模型中实现持续的治疗性凝血因子表达水平和止血校正。肝脏是 FVIII 或 FIX 基因直接体内 LV 转导的首选靶器官，可产生持续的治疗效果。然而，在用 LV 进行离体或体内基因治疗后，可能会产生针对凝血因子的中和抗体，这可能会妨碍长期表型校正。通过防止抗原呈递细胞中的异位表达可以将这些风险降至最低。LV 非常适合将凝血因子基因传递到造血干/祖细胞中，从而在造血重建时实现稳定的 FVIII 或 FIX 表达。此外，慢病毒转导的内皮和间充质干/祖细胞移植后，体内已达到治疗性 FVIII 和 FIX 表达水平。当前的挑战主要涉及将这些发现转化为更大的临床前动物模型，并最终转化为血友病患者。