遗传综合征与基因治疗杂志
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FANCL 剪接变体的调节表达作为 DNA 修复活性的潜在修饰剂

St-Laurent Pedneault C、Plourde K、Bélanger S、Ouellette G、Bouffard F、Labrie Y 和 Durocher F

十五种范可尼贫血 (FA) 蛋白共同修复 DNA 链间交联 (ICL)，以应对 DNA 损伤。FANCD1/BRCA2、FANCJ/BRIP1、FANCN/PALB2 和 FANCO/RAD51C 基因的单等位基因突变已被证明与乳腺癌易感性相关。FANCD2 的单泛素化是 FANC/BRCA 修复途径的关键事件，由 FANCL 催化，FANCL 是已知唯一具有泛素连接酶活性的 FA 蛋白。我们已经鉴定并研究了 FANCL 基因 (FANCL→4) 的表达以及剪接异构体对 DNA 修复过程及其细胞定位的影响。

显示外显子 4 跳跃的 FANCL 剪接亚型已在非 BRCA1/2 乳腺癌患者中分离出来，并在多种人类细胞系中表达。使用多核糖体级分已证明 FANCL™4 同工型可有效翻译为功能性蛋白质。尽管计算机分析没有揭示任何序列变异的任何潜在含义，但该异构体的表达已被证明受到位于外显子 4 上游 11 个核苷酸的特定基因组变异的控制。实验在转染 FANCL 缺陷的细胞中进行FANCL∽4亚型表现出细胞存活率降低、G2/M细胞周期阻断以及FANCD2单泛素化的缺失。丝裂霉素 C 处理后，转染的 HEK293T 细胞中的 FANCL∆4 蛋白仍定位于细胞质中，

当发生 FA 突变背景时，特定 FA 基因的剪接亚型可能会影响临床表现的严重程度，例如 FA 和乳腺癌患者中所见的情况。在对受影响的个人及其家庭进行长期管理的背景下，评估这种 FANCL™4 同工型对癌症治疗中常用的化疗药物的敏感性将引起人们的兴趣。