糖类组学与脂质组学杂志
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肥胖症下丘脑神经元功能的调节

徐文佳

肥胖随着长期食用可口的高能量饮食以及随着年龄的增长而发生。在持续的正能量平衡下，体重的增加伴随着循环瘦素水平的稳定上升，这表明对抗瘦素的厌食作用的反调节机制正在逐步发展。共表达刺鼠相关肽（AgRP）和神经肽 Y 的下丘脑神经元是瘦素的直接靶标。我们最近发现 AgRP 神经元是位于下丘脑内侧基底血脑屏障之外的主要细胞类型。AgRP 神经元能够感知血浆代谢信号的轻微变化，例如瘦素、但与阿片黑皮质素原 (POMC) 和其他对瘦素敏感的下丘脑神经元相比，它们也更快地产生细胞瘦素抵抗。AgRP 神经元还表现出对目标神经元的神经支配随年龄而增加，并且长期高脂肪喂养会加速这一过程。我们的研究表明，AgRP 神经元是外周代谢激素的关键传感器，它们在响应营养状况急剧变化的代谢微调中发挥着动态作用。我们的研究还表明，这些神经元具有与血脑屏障独特的解剖关系，可以作为代谢性疾病治疗干预的重要靶点。

作为糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化以及关节和骨骼退化、呼吸衰竭和某些类型癌症的主要危险因素，迫在眉睫的肥胖流行所带来的疾病负担是惊人的。不幸的是，旨在纠正营养过剩和增加体力活动的生活方式或行为干预措施尚未阻止甚至减缓肥胖患病率的增加。同样，目前批准用于肥胖治疗的少数药物也受到副作用和缺乏疗效的限制，尽管减肥手术可以实现体重的大幅减轻并改善代谢控制，但它是一种侵入性且成本高昂的干预措施，效果并不统一。实际上只能提供给受影响人群中的一小部分。参与能量稳态的神经回路的高度集成和冗余性质为理解为什么常见形式的肥胖如此难以治疗的问题提供了重要的见解。能量稳态是促进以脂肪形式储存的身体能量稳定的生物过程，减肥会触发肥胖和瘦人体内稳态系统的强烈激活。这种反应反过来又限制了维持自愿减肥的能力，并解释了为什么非手术干预通常不能维持 5-7% 的体重减轻——这个量会激活补偿反应，限制进一步的体重减轻并有利于减重的恢复。换句话说，