糖类组学与脂质组学杂志
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国际标准期刊号: 2153-0637
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莫里斯·H·巴斯洛
卡纳万病 (CD) 是一种全球发生但罕见的人类海绵状脑白质营养不良，与影响天冬氨酸酰化酶 (ASPA) 活性的先天性缺陷有关，ASPA 是一种在少突胶质细胞中高度表达的酶，可水解 N-乙酰天冬氨酸 (NAA)。ASPA 活性的缺乏与少突胶质细胞无法构建或维持包裹轴突的髓鞘有关。大脑中NAA的主要来源是神经元，这些细胞可以合成但不能分解代谢它。神经元还从 NAA 和谷氨酸合成 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸 (NAAG)，但也不能分解代谢这种物质。对于它们的代谢，这些物质被释放到细胞外液并分别被少突胶质细胞ASPA和星形胶质细胞NAAG肽酶代谢。一种假设表明，CD 中脑白质营养不良的原因是朗飞白质节点神经元释放 NAAG、星形胶质细胞分解代谢形成 NAA，以及由于 NAAG 在这些节点积聚而导致渗透压-静水压增加。缺乏 ASPA 活动。在本次交流中，我们提供了支持这一假设的证据，并对人类 CD 的病因和可能的治疗方法进行了评论。我们关注最近的一项研究，其中将人类腺相关病毒遗传天冬氨酸酰基酶（ASPA）构建体偶然插入“错误”的细胞中，并通过重新调整其代谢过程来拯救卡纳万病（CD）的小鼠模型。在实现包括增强运动性能在内的整体治愈后，这些作者被提示“假设”非少突胶质细胞、星形胶质细胞中的 ASPA 表达可能参与其中。随后使用适当的细胞标记物确定了这一点。在这次交流中，我们提供了代谢、生理和细胞背景以及评估这一显着发现的合理机制。CD 是一种常染色体隐性遗传疾病，由 100 多种不同的突变导致先天性缺陷，其中少突胶质细胞表达的 ASPA 不活跃。CD 是一种罕见疾病，在任何特定时间，全球范围内仅有数百例人类病例。从空间上看，它分布在世界所有种族中，但在俄罗斯北部的德系犹太人口中尤其普遍。阿斯帕 N-乙酰-L-天冬氨酸 (NAA) 是其由神经元合成的天然底物，在灰质 (GM) 和白质 (WM) 中均维持在高 mM 水平，对于正常大脑功能显然很重要，这些先天性证明了这一点代谢错误。NAA 存在于迄今为止检查的每个人脑中，除了其中一个，而且几乎存在于所有其他检查过的脊椎动物大脑中。CD在临床上表现为海绵状脑白质营养不良，其特征是早发、巨头畸形和进行性功能丧失，通常导致早期死亡。患有 CD 的儿童出生时可能表现相对正常，但无法达到典型的发育里程碑。早期的主观症状是在被抱住时失去保持头部直立的能力。CD 的其他重要临床特征是大脑中高 mM 浓度的 NAA 积聚、WM 病理学迹象以及尿液中存在高浓度的 NAA。已经尝试了许多治疗克罗恩病的治疗方法，但收效甚微。其中包括锂在动物和人类中的使用。锂盐治疗可迅速使大脑和尿液中的 NAA 降至正常水平，但无法挽救 CD 中的海绵状脱髓鞘。仍然存在较为罕见的轻度 CD 病例，其中一些人存活了几十年，尽管大脑和尿液中的 NAA 升高，但功能正常或接近正常。残留酶活性的值源自用突变基因转染HEK293细胞并测量针对正常基因的残留表达的ASPA活性。这些案例，尽管与 ASPA 酶蛋白的残余活性量没有完全相关，但它们具有非常重要的意义，因为它们表明（1）全脑中 NAA 水平升高本身不会引起 CD，以及（2）少量残留的 ASPA 活性（<1 至 12.4%）可以挽救 CD。残余ASPA蛋白活性与轻度人类CD病例之间的不完全关联可以通过第二种非特异性酰基转移酶的存在来解释，该酶已被观察到由培养的大鼠星形胶质细胞表达并且具有一定的抗NAA活性。NAA 的三细胞代谢，ASPA 和 NAA 是大脑中独特的三细胞代谢系统的一部分，其中 NAA 在神经元中通过 NAA 合酶从乙酰辅酶 A 和 L-天冬氨酸中产生，然后用于合成 L -谷氨酸（Glu）加合物， 6。神经元不能进一步代谢这些物质，为了水解，它们必须释放到细胞外液（ECF）中。NAAG 靶向星形胶质细胞表面的代谢型谷氨酸受体 3 (mGluR3)，对接后被 NAAG 肽酶裂解为 Glu 和 NAA。Glu 可以转化为谷氨酰胺，再循环至神经元，但 NAA 产物不能被星形胶质细胞进一步水解，因为它们不表达 ASPA，必须释放到表达这种酶的少突胶质细胞中。该系统需要四种酶（两种合成代谢酶和两种分解代谢酶）的协调功能，它们在三种不同的细胞类型中表达，并且需要特定的受体才能完成。NAA 和 NAAG 代谢的先天性错误及其相关的人脑病理学 NAA 和 NAAG 都是动态的，每 14-16 小时更新一次。虽然整个系统的功能尚不清楚，但一种假设表明星形胶质细胞表面 mGluR3-NAAG 肽酶复合物的作用是从 NAAG 中释放 Glu，通过星形胶质细胞向神经元发出持续的能量和氧气需求信号，以增加局部神经元对能量和氧气的持续需求。血流（量。NAAG 是一种专门针对星形胶质细胞的神经递质，星形胶质细胞是 GM 和 WM 中神经血管耦合的关键细胞成分。如果是这种情况，那么这个过程的任何减少都可能是有害的，而任何增强都有利于神经元功能。ASPA 活性的完全缺乏会导致严重的人类 CD，而在一个已知的人类病例中，NAA 合酶活性的完全缺乏会导致乙酰天门冬氨酸过少，这是一种既不产生 NAA 也不产生 NAAG 的先天性错误。在这两种人类状况下，临床上观察到了严重的负面后果。然而，在啮齿动物中，类似的酶缺陷（无论是天然的还是工程改造的）的影响要轻得多。