肿瘤研究杂志
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通过依赖 MCL1 表达和功能的机制，使用 alvocidib、阿糖胞苷和米托蒽醌序贯治疗 AML 患者非常有效

大卫·J·贝尔斯

多项 I/II 期研究表明，在阿糖胞苷和米托蒽醌 (ACM) 之前顺序给药时，阿沃西迪对于一线治疗和复发/难治性 AML 均非常有效。在一线患者中，ACM 的完全缓解 (CR) 率为 70%，而 ara-C 和柔红霉素 (7+3) 的完全缓解 (CR) 率为 46%。alvocidib 在 AML 中的临床活性与抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 和破坏 CDK-9 介导的转录显着相关。MCL1 基因受 CDK-9 转录控制调控，其表达受 alvocidib 严格调控。使用 AML 细胞系模拟 ACM 方案序贯治疗的研究表明，MCL1 表达和细胞凋亡与阿沃西迪治疗密切相关。为了进一步研究 MCL-1 介导的生存的相关性，对直接取自患者骨髓或循环母细胞的 63 个存档的 ACM 处理样本进行线粒体分析（BH3 引发）。对 AML 临床样本中 BH3 引发状态的分析显示，与无应答者 (NR) 样本（5.2% 引发）相比，CR 骨髓样本中的 NOXA 引发显着较高（44.5% 引发）（p=0.006）。已知 NOXA 与 MCL1 直接相互作用，这表明对 ACM 治疗最敏感的 AML 样本可能对 MCL1 具有高度的生存依赖性。NOXA 和 ACM 反应之间的相关性与预测 AML 患者样本中其他 ara-C 方案反应的启动状态不同。这项工作揭示了一种潜在的生物标志物，可用于识别可能对 ACM 做出反应的患者，该生物标志物目前正在 II 期临床试验中进行前瞻性测试。最初提出并广泛集中在意大利的连续治疗方法不断显示出比传统三联疗法更高的破坏率治疗。连续治疗是另一种四重治疗，包括 10 天治疗，其中除阿莫西林外还使用 PPI 5 天，然后除克拉霉素和硝基咪唑（甲硝唑或替硝唑）外还使用 PPI 5 天。奇怪的是，这种连续治疗的方法甚至可以在克拉霉素高度阻塞的地区发挥作用。在治疗的最初 5 天内，克拉霉素安全的菌株被 PPI-阿莫西林治疗杀死，停留5天，将剩余菌种通过三重处理处理掉。连续治疗现已在不同的随机预试验中进行了评估，并且普遍确认了标准三联疗法的有益成果。尽管在对照试验中通常情况下并非如此，但该程序在全球不同国家和地区的消灭率很高（> 90％）。然而，必须指出的是，它可能并不适用于每个地理区域，因为来自韩国的一项正在进行的、未完全分布的初步研究发现，连续治疗对比和标准三重治疗没有优势。这可能与这里的双重阻碍的更高速度有关。除了，