生物化学与药理学：开放获取
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最新技术：GSK-3β 理论研究综述和使用 2D 描述符设计新型抑制剂的新神经网络 QSAR 研究

加西亚一世和普拉多-普拉多 F

阿尔茨海默病 (AD) 具有多种病理特征，因为这种疾病涉及大脑中的神经病理学病变。事实上，大量证据表明，β-淀粉样蛋白是 AD 病理生理学的核心，并且可能在这种顽固性神经退行性疾病中发挥早期作用。AD 是最常见的痴呆症，目前的迹象表明，全世界有 2900 万人患有 AD，预计这一数字在未来几十年内将呈指数级增长。显然，阻止疾病进展，或者在最好的情况下，完全预防 AD 将在社会和经济方面都有好处。然而，目前的AD疗法仅仅是姑息性的，只能暂时减缓认知能力的下降，并且完全缺乏解决AD潜在病理机制的治疗方法。而家族性 AD (FAD) 是由淀粉样前体蛋白 (APP) 或早老素 (PS1、PS2) 基因的常染色体显性突变引起的。首先，我们回顾了 2D QSAR、3D QSAR、CoMFA、CoMSIA 以及 GSK-3α 和 GSK-3β 与不同化合物的对接，以找出它们的结构要求。接下来，我们开发了 GSK-3β 的 QSAR，因为它是干预阿尔茨海默病等神经病理疾病的最重要的酶之一。QSAR 在研究这些 GSK-3 抑制剂中可以发挥重要作用。为此，我们从 ChEMBL 数据库服务器获得的 40000 多个病例和 2400 多种不同的 GSK-3β 分子抑制剂开发了 GSK-3β、LDA、ANN 和 CT 的 QSAR 模型；我们总共使用了超过 45000 种不同的分子来开发 QSAR 模型。我们使用了 DRAGON 软件计算出的 237 个分子描述符。在训练系列中，该模型正确分类了 1643 种活性化合物中的 1310 种（79.7%）和 26156 种非活性化合物中的 24823 种（94.9%）。总体培训效果为94.0%。使用外部预测序列对模型进行验证。在该系列中，模型正确分类了 940 种活性化合物中的 757 种 (80.5%) 和 14 937 种非活性化合物中的 14 166 种 (94.8%)。总体预测性能为94.0%。在这项工作中，我们提出了五种类型的非线性 ANN，并表明它是文献中现有模型（例如 LDA）的另一种替代模型。获得的最佳模型是RBF 166:166-402-1:1，总体训练性能为94.2%。所有这些都有助于设计新的GSK-3β抑制剂。