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抽象的

HDAC6 脱乙酰酶催化域的结构见解

尤迪贝斯·西斯托-洛佩兹、马蒂尼亚诺·贝洛和何塞·科雷亚·巴苏尔托

组蛋白脱乙酰酶 6 在 II 类 HDAC 家族中占有一席之地，具有特殊的主要品质，因为它具有两个脱乙酰酶反应物区域（DD1 和 DD2），通过连接子区域相互连接。HDAC6 使非组蛋白底物脱乙酰，例如皮质蛋白、α-微管蛋白、P53、tau 蛋白等。这种蛋白质的分解或释放与一些疾病有关，包括恶性生长、阿尔茨海默病和帕金森病感染。因此，它已成为治疗这些感染的药理学目标。

要配置专门针对 HDAC6 的新药物，必须了解有关该催化剂的基础信息。因此，在当前的研究中，我们组装了受连接器区域限制的 DD1 和 DD2 的三维 (3D) 模型，以识别由 HDAC6 抑制剂专门建立的连接，并解释我们利用 sub 的确认中两个协同剂区域的兴趣。 -原子对接和亚原子强大的重演仪器。

结果我们发现，DD1 的反应物通道比 DD2 更广泛、更浅，具有各种可能被滥用来完成配体选择性计划的构建片段。通过MD重建和对接，可以确定对配体-HDAC6确认有良好贡献的沉积物，在DD1中，累积物是F105、S173、H215、G224、Y225、H255、W284、K353和R383，在DD2中是：H500 、P501、S568、P608、H610、H611、H619、F620、H651、F680、P748、L749、E779、E780 和 Y782。最后，MD 重建揭示了apo-HDAC6 模型和配体-HDAC6 之间的末端环、连接子区域和邻近反应物位点的环中的一些潜在区别。

组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 的出现是治疗恶性肿瘤、神经退行性疾病和其他疾病的治疗方法中的一个障碍。在金属从属 HDAC 同工酶中，HDAC6 的引人注目之处在于它包含两个增效剂区域：CD1 和 CD2。CD2 是一种微管蛋白脱乙酰酶和 tau 脱乙酰酶，HDAC6 特定抑制剂的改进仅集中在这一领域。