生物化学与药理学：开放获取
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抽象的

生物利用度提高且镇痛活性不变的人 Opiorphin 的构效关系研究和基于功能的拟肽设计

亚历山德拉·博吉斯 (Alexandra Bogeas)、伊芙琳·杜福尔 (Evelyne Dufour)、让-弗朗索瓦·比松 (Jean-François Bisson)、迈克尔·麦萨乌迪 (Michael Messaoudi) 和 C Rougeot

人阿片啡肽可抑制脑啡肽失活的外肽酶，通过激活 μ 和/或 δ 阿片途径，在标准小鼠模型中产生镇痛和抗抑郁样作用。它是脑啡肽生物利用度的内源性肽调节剂。Opiorphin 分子是一种 QRFSR 肽，因此是设计改进类镇痛药的有前途的原型。肽药物临床使用的主要限制是它们被循环肽酶快速降解。因此，我们的目标是寻找具有改善代谢稳定性的opiorphin的功能衍生物。为了确定阿片啡肽对 AP-N 和 NEP 人外肽酶的抑制效力所需的功能性氨基酸基团，我们使用了结构-活性关系 (SAR) 方法。从这个数据来看，设计并筛选了一系列opiorphin衍生物。然后使用体外动力学模型对性能最好的化合物进行完整的代谢分析。最后，评估了其相对于天然肽的安全性及其在体内大鼠模型中的功效。我们通过 SAR 研究证明了 Opiorphin 与人类 NEP 和 AP-N 靶标的功能相互作用具有严格的结构选择性。尽管如此，我们发现添加了 N 端 Zn 螯合基团、Cys-硫醇基团，并用聚乙烯替代物、[CH2]6 连接体取代了第一个不稳定肽键，最后，取代了Ser4 由 Ser-O-[CH2]8 产生高性能 C-[(CH2)6]-QRF[SO-[CH2]8]-R 拟肽产品。相对于 QRFSR 天然肽，这种设计的 opiorphin 类似物显示出对人 AP-N 活性（增加超过 10 倍）和 NEP 活性（增加超过 40 倍）的增强抑制效力。它还增加了人血浆中的代谢稳定性，并且在行为福尔马林诱导的大鼠疼痛模型中保留了完全的镇痛活性。因此，C-[(CH2)6]-QRF[SO-[CH2]8]-R 代表了一种非常有吸引力且有前途的候选镇痛药物。