临床和细胞免疫学杂志
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C57BL/6 sle1、sle2 和 sle3 中的易感位点含有改变富含精氨酸的 CDR-H3 序列的外周选择的基因

穆罕默德·卡斯、彼得·D·布罗斯和哈里·W·施罗德

系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种多因素自身免疫性疾病，其特征是 ds-DNA 结合自身抗体在身体各个器官中沉积。这些抗体是由于未能控制 B 细胞库的组成而产生的。最佳 B 细胞库的开发取决于抗原结合位点中心（第三互补决定区重链 (CDR-H3)）的氨基酸组成和理化特性。库控制包括对亲水性氨基酸（例如酪氨酸）的正选择和对疏水性和带电氨基酸（特别是 CDR-H3 内含有精氨酸的氨基酸）的负选择。SLE 患者中存在的抗 dsDNA 抗体也存在于健康个体中，但水平较低，因为 dsDNA 特异性 B 细胞已从库中删除，但在 SLE 患者中放大。这些抗体在 CDR-H3 中含有精氨酸残基，特别是在位置 99-102，它们在此处结合 DNA 主链上带负电荷的磷酸基团。三个基因组区间，即 1 号染色体上的 sle1、4 号染色体上的 sle2 和 7 号染色体上的 sle3，被发现与 SLE 易感性相关。我们假设 SLE 中 ds-DNA 结合抗体的形成可能是由于未能控制 CDR-H3 氨基酸组成所致。我们提出，SLE 同源基因座可能对表达这些自身反应抗体的 B 细胞存活/扩增具有独特的作用。我们的策略是通过改变 DH 基因片段的种系组成来改变 CDR-H3 的组成。我们创建了一个 ΔD-iD 改变的等位基因，在位置 99-102 处富含精氨酸，同时耗尽了酪氨酸。然后我们监测了不同 SLE 位点对携带 CDR-H3 精氨酸的 B 细胞发育和维持的影响。这些发现支持我们的假设，即外周 B 细胞选择因 sle 同源等位基因的存在而改变，从而允许 B 细胞传代能够产生结合 ds-DNA 的自身反应性抗体。这些发现可能有助于开发抑制 SLE 自身免疫的疗法。允许 B 细胞通过，能够产生结合 ds-DNA 的自身反应抗体。这些发现可能有助于开发抑制 SLE 自身免疫的疗法。允许 B 细胞通过，能够产生结合 ds-DNA 的自身反应抗体。这些发现可能有助于开发抑制 SLE 自身免疫的疗法。