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新型广谱强效抗癌药物吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物的合成、生物学评价和建模研究

Shivaputra A Patil、James K Addo、Hemantkumar Deokar、Shan Sun、Jin Wang、Wei Li、D Parker Suttle、Wei Wang、Ruiwen Zhu 和 John K Buolamwini

目的：迫切需要针对特别难以治疗的实体瘤（如胰腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、结肠癌、转移性前列腺癌和黑色素瘤）的药物。因此，本研究的目的是合成基于计算模型的化合物，表明吡啶并[3,4-b]吲哚类与 MDM2 结合，MDM2 是一种新的癌症靶点，市场上尚无药物。

方法：通过既定方法合成化合物，并测试其对多种人类癌细胞系的抗增殖活性，包括 HCT116 结肠癌细胞系、HPAC、MIA PaCa-2 和 Panc-1 胰腺癌细胞系、MCF-7 和 MDA-MB-468 乳腺癌细胞系、 A375 和 WM164 黑色素瘤、A549 肺癌、LNCaP、DU145 和 PC3 前列腺癌系。还进行了计算对接。

结果：合成的新型吡啶并[3,4-b]吲哚在抗增殖活性方面表现出明显的 SAR，具有有效的广谱抗癌活性（IC _50）对于乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和胰腺癌细胞，其浓度分别降至 80、130、130 和 200 nM。C1 处的 1-萘基与 C6 处的甲氧基结合可提供最佳的抗增殖活性。因此，化合物11（1-萘基-6-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚）显示出最高的效力。这些化合物作为一个整体的一个机制特征是强选择性的 G2/M 细胞周期阻滞。停靠在 MDM2 上表明 6-甲氧基 Tyr106 之间存在氢键相互作用，与 Val93 之间存在疏水相互作用，与 Tyr100 和 His96 之间存在 pi-pi 堆积相互作用，以及与 Leu54 和 Ile99 之间存在疏水相互作用。N9-甲基破坏了结合相互作用，例如涉及 N9 氢的氢键相互作用。

结论：我们已经鉴定出一系列新型吡啶并[3,4-b]吲哚，对最具侵袭性和最难治疗的癌症具有有效的广谱抗癌活性，包括转移性胰腺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、和 BRAFV600E 突变黑色素瘤，以及转移性结肠癌和前列腺癌。还有证据表明，相对于正常细胞，癌细胞具有选择性。这些化合物将作为新的先导化合物，可以为多种癌症开发新的治疗方法和分子工具。