遗传综合征与基因治疗杂志
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AAV2/8 全身递送硫醇特异性抗氧化剂 hPRDX6 基因可抑制 HCD 上 LDLR KO 小鼠的动脉粥样硬化形成

朱红旗、曹 M、Straub KD 和 Hermonat PL

动脉粥样硬化是一种动脉炎症性疾病，活性氧 (ROS) 被认为是主要病因。各种抗ROS基因，例如超氧化物歧化物和过氧化氢酶，已经通过基因转移研究了它们限制各种ROS相关心血管损伤（例如球囊诱导的和缺血再灌注损伤）的能力。然而，硫醇-ROS 区室从未通过基因治疗/基因递送来探索潜在的治疗干预。人过氧化还原蛋白 6（hPRDX6、AOL2）的独特之处在于，除了其硫醇特异性抗氧化能力之外，它还具有偶联的磷脂酶 A2 催化结构域。在这里，我们交付了 hPRDX6，由巨细胞病毒立即早期启动子 (CMV) 表达，通过系统性假型腺相关病毒 2/8 (AAV2/8) 基因转移到高胆固醇饮食 (LDLR KO HCD) 的低密度脂蛋白受体敲除小鼠中。结果发现，与 Neo-HCD 对照相比，AAV2/8/hPRDX6 基因递送和表达抑制收缩期血流速度、主动脉横截面积和主动脉壁厚度，这与减少动脉粥样硬化一致。巨噬细胞/泡沫细胞标记物 CD68、ITGAM、EMR 证实动脉粥样硬化较低，因为与 Neo-HCD 对照相比，AAV8/hPRDX6-HCD 治疗的动物中所有标记物均较低，通过定量逆转录酶聚合酶链式反应扩增或通过分析免疫组织化学，或两者兼而有之。主动脉免疫状态分析（Th1 或 Th2 细胞因子表达）没有发现任何显着的结果，PRDX6 处理的动物中只有 IL-10 表达较低。这项研究首次证明 hPRDX6 基因传递，增强了内源性小鼠 (m)PRDX6 表达，对 HCD 驱动的动脉粥样硬化具有治疗益处，并表明有必要对 PRDX6 和相关的抗硫醇-ROS 方法进行进一步研究。