糖类组学与脂质组学杂志
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靶向胆固醇合成可增加慢性淋巴细胞白血病细胞的化学免疫敏感性

黄春发

胆固醇在癌症发展、耐药性和化学免疫敏感性中发挥着重要作用。他汀类降胆固醇药物可以诱导细胞凋亡，但也会负面干扰 CD-20 和利妥昔单抗介导的活性。我们的目标是确定在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 化学免疫治疗中可以降低胆固醇水平但不干扰 CD-20 的替代靶点。利妥昔单抗杀死 CLL 细胞需要交联 CD-20，这会诱导 CD-20 重新分布到脂筏上。脂筏是质膜的特殊微结构域，富含鞘脂和胆固醇，在许多抗癌药物诱导的信号传导途径和毒理学作用的启动中发挥重要作用。抗癌药物能够通过破坏脂筏完整性来抑制细胞生长并诱导肿瘤细胞凋亡[32,47]。CD-20的重新分布可能导致脂筏破坏，激活或失活脂筏相关蛋白，例如凋亡途径中的死亡受体和蛋白激酶，这些蛋白与补体依赖性细胞毒性和抗体补体依赖性细胞的效率相关-介导的细胞毒性。利妥昔单抗和其他抗CD-20抗体是目前CLL化学免疫治疗的关键药物。虽然他汀类药物具有抗肿瘤活性，但它们显然不适合增强淋巴瘤和白血病的化学免疫敏感性。我们使用MEC-2细胞（一种CLL细胞系）和来自CLL患者的外周血单核细胞（PBMC），用胆固醇对其进行处理降低剂、并分析了在氟达拉滨、利妥昔单抗或其组合存在或不存在的情况下这些药物对胆固醇水平、CD-20 表达和分布以及细胞活力的影响。我们发现，用降胆固醇剂（BIBB-515、YM-53601 或 TAK-475）处理的 MEC-2 细胞降低了 20% 的细胞总胆固醇水平，但也显着促进了 CD-20 表面表达。

此外，在 BIBB-515、YM-53601 或 TAK-475 存在下用氟达拉滨、利妥昔单抗或它们的组合处理细胞增强了通过细胞活力测量的 MEC-2 细胞化学免疫敏感性。更重要的是，这些降胆固醇药物还显着增强了 CLL 患者 PBMC 的化学免疫敏感性。我们的数据表明，BIBB-515、YM53601 和 TAK-475 使化学免疫治疗耐药的 MEC-2 细胞对化学免疫治疗敏感，并增强 CLL 细胞化学免疫敏感性，而无需 CD-20 表位呈递或其下游信号传导。我们发现，用降胆固醇剂（BIBB-515、YM-53601 或 TAK-475）处理的 MEC-2 细胞可降低 20% 的细胞总胆固醇水平，但也显着促进 CD-20 表面表达。此外，用氟达拉滨处理细胞，在 BIBB-515、YM-53601 或 TAK-475 存在下，利妥昔单抗或其组合增强了通过细胞活力测量的 MEC-2 细胞化学免疫敏感性。更重要的是，这些降胆固醇药物还显着增强了 CLL 患者 PBMC 的化学免疫敏感性。结论：我们的数据表明，BIBB-515、YM53601 和 TAK-475 使化学免疫治疗耐药的 MEC-2 细胞对化学免疫治疗敏感，并增强 CLL 细胞化学免疫敏感性，而无需 CD-20 表位呈递或其下游信号传导。这些结果提供了一种可应用于 CLL 治疗的新策略。慢性淋巴细胞白血病（CLL）是影响西方国家白人成年人的最常见的血液恶性肿瘤。在美国，每年诊断出约15,000例新病例。

这些结果提供了一种可应用于 CLL 治疗的新策略。