遗传综合征与基因治疗杂志
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变构 CXCR1/2 抑制剂 DF2156A 改善实验性大疱性表皮松解症

Hirose M、Götz J、Recke A、Brandolini L、Zimmer D、Westermann J、Allegretti M、Moriconi A、Zillikens D、Kalies K 和 Ludwig RJ

细胞因子是宿主反应的一个组成部分。然而，异常的细胞因子反应与慢性炎症性疾病有关，包括自身免疫性大疱性皮肤病（AIBD）。AIBD 的特点是针对皮肤结构蛋白的自身抗体、皮肤粘膜组织损伤和死亡率增加。从 AIBD 中多种不同表达的细胞因子来看，CXCR2 配体（例如 IL-8）似乎是有前途的治疗靶点，因为它们对中性粒细胞具有深远的激活作用，而中性粒细胞对于在不同的 AIBD 实验模型中诱导皮肤损伤是必不可少的。因此，我们分析了 CXCR2 配体在实验性大疱性表皮松解症 (EBA) 中的贡献，EBA 是一种对 VII 型胶原 (COL7) 具有自身免疫性的 AIBD。我们首先评估了变构 CXCR1/2 抑制剂 DF2156A 对体外中性粒细胞活化的影响。该化合物显着减少 IL-8 和组合 IL-8/免疫复合物诱导的中性粒细胞活性氧 (ROS) 释放。接下来，我们注意到实验性 EBA 小鼠皮肤中 CXCL1 和 CXCL2 的表达增加。有趣的是，CXCR2 功能的遗传（CXCR2 缺陷小鼠）或药理学抑制（DF2156A）在 EBA 抗体转移模型中仅具有中等且依赖菌株的抑制作用。相比之下，在慢性免疫诱导的 EBA 小鼠模型中，DF2156A 显示出深远的治疗效果，与高剂量的全身皮质类固醇相当。通过阻断 CXCR2 配体功能来改善皮肤病与循环和组织结合的抗 COL7 抗体的变化无关，不包括对适应性免疫细胞的影响。总之，我们在这里提供的证据表明，CXCR1/2 的调节对 EBA（一种典型的器官特异性自身免疫性疾病）具有治疗作用。