药物代谢与毒理学杂志
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转录后调节因子 EIF2S3 和狗的性别差异：对药物开发、药物功效和安全性的影响

塔玛拉·J·尼科尔森、菲利普·D·格拉夫斯和露丝·RA·罗伯茨

家养狗是临床前药物开发（包括毒性评估）的关键动物物种。随着临床上与性别二态毒性相关的数据的出现，与药物毒性相关的性别差异的话题将变得更加突出。许多新出现的临床数据不能轻易地用体重或体脂差异来解释——因此性别差异可能与更复杂的激素和/或潜在的潜在基因表达差异有关。狗在药物引起的毒性方面也表现出一些性别差异。因此，在当前的研究中，我们研究了雄性和雌性狗在选定的与毒性相关的组织中基因表达水平的差异。我们试图阐明关键基因表达差异是否确实存在，如果存在，这些性别差异是否可能对疾病状态、药物代谢和毒性产生潜在影响。我们研究了心脏（心室和心房）以及药物吸收、代谢和排泄的主要组织，即胃肠道（回肠）、肝脏和肾脏（髓质和皮质）中的基因表达，并进行了计算机模拟途径分析阐明可能受性别二态性表达谱影响的关键途径。
令人惊讶的是，我们发现转录后调节因子 EIF2S3 在所检查的所有六种组织中始终突出：在所有研究的组织中，与雌性狗相比，该基因在雄性狗中过度表达近三倍。这一发现应该与绝大多数基因没有表现出差异以及那些发现差异仅限于一两个组织的观察结果形成对比。因此，EIF2S3 显示出如此大的差异（对于所有研究的组织来说都是如此）的发现是一个有趣的发现。通路分析表明，雄性和雌性犬科动物之间存在明显的组织特异性性别二态性特征。有趣的是，EIF2S3 似乎在这些途径中发挥着关键作用。与人类 EIF2S3 的高度同源性提出了人类性别差异具有类似作用的前景。