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SGLT2 抑制剂治疗糖尿病患者的风险和优势概况

阿努普·库马尔

糖尿病（DM）是一种代谢紊乱。自 1552 年首次记录 DM 患者以来，治疗取得了许多进展。钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂是市场上最新的抗糖尿病药物之一。SGLT2抑制剂药物包括卡格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净、托格列净；然而，只有卡格列净、达格列净和恩格列净获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。这些药物通过肾脏促进糖尿，并增强体内糖的排泄。除了生活方式的改变和自我护理措施（例如健康饮食和增加体力活动）之外，SGLT2 抑制剂药物还可以通过促进血糖正常和最大限度地减少血管病变来提供抗糖尿病功效。

 

糖尿病是一种难以治疗的疾病，因为除了注射胰岛素之外，治疗选择相对较少。然而，后者会引起低血糖，这与心血管风险增加有关。钠葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂是一类新型口服抗高血糖药物，不会增加低血糖风险，并已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗 2 型糖尿病。除了胰岛素之外，SGLT2 抑制剂也可能对 1 型糖尿病患者有益，尽管它们尚未被批准用于该适应症。通过阻断肾脏早期近端小管中的 SGLT2，这些药物可减少肾葡萄糖潴留（高血糖时肾葡萄糖潴留会增强），从而改善 1 型和 2 型糖尿病患者的血糖控制。它们的低血糖风险较低是由于下游晚期近端小管中另一种葡萄糖转运蛋白 SGLT1 的补偿性重吸收能力以及身体的代谢反调节能力（在 SGLT2 抑制期间保持完整）。当胰岛素剂量降低太多时，SGLT2抑制剂可以增强生酮作用，导致糖尿病酮症酸中毒的风险增加，特别是在1型糖尿病患者中。SGLT2 抑制剂可改善 2 型糖尿病患者的肾脏和心血管结局。其机制可能包括减少肾小球过度滤过、血压、容量超负荷和体重，以及降低血糖而不增加低血糖风险。1 型糖尿病患者也会产生相同的机制效应。

尽管 SGLT2 抑制剂药物是新近引入市场的，但其发现可以追溯到 1835 年。3 根皮苷（Phlorizin）是一种非选择性 SGLT 抑制剂，首先由法国化学家从苹果树皮中分离出来。4 根皮苷主要抑制小肠细胞中的 SGLT1，而 SGLT2 也类似影响肾脏。4 肾脏 SGLT2 是主要治疗靶点。Canagliflozin 是 FDA 于 2013 年批准的第一个药物 SGLT2 抑制剂。 Dapagliflozin 于 2013 年获得 FDA 批准，empagliflozin 于 2014 年获得 FDA 批准。

 

作用机制：

 

在健康个体中，肾小管葡萄糖被吸收，导致尿葡萄糖不排泄。钠-葡萄糖协同转运蛋白 1 和 2 有助于肾脏对葡萄糖的吸收。SGLT2 负责近端小管第 1 段中 90% 的葡萄糖再摄取，而 SGLT 1 负责剩余的 10%。3 与其他抗糖尿病药物不同，其他抗糖尿病药物通过增加胰岛素分泌或改善受体的胰岛素敏感性来发挥作用, SGLT2 抑制剂药物可防止葡萄糖再摄取到血液中。这种选择性作用不会抑制其他组织中存在的 SGLT1，从而避免胃肠道影响。

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最近，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂用于治疗糖尿病。然而，关于 SGLT2 抑制剂在大人群中的不良药物反应 (ADR)，可获得的信息非常少。因此，我们试图找出 SGLT 2 抑制剂的风险和获益概况。2012年11月至2017年11月期间，共发表了1,042篇有关SGLT2抑制剂的研究。根据纳入和排除标准，选择了 27 项研究进行风险和收益分析。目前的研究结果显示了 SGLT2 抑制剂的多种治疗益处。然而，新出现的证据表明各种药物不良反应，如足部和脚趾截肢、癌症、糖尿病酮症酸中毒、骨折风险以及泌尿系统和真菌性生殖器感染。因果关系评估显示 SGLT2 抑制剂与糖尿病酮症酸中毒和尿路感染之间存在相关性。

 

结论

自从 FDA 批准 SGLT2 抑制剂药物以来，其使用量有所增加。美国糖尿病协会首先建议诊断为糖尿病的患者采取非药物治疗方法，例如饮食调整、锻炼和减肥，然后根据需要使用二甲双胍进行药物干预。当单独使用二甲双胍无法达到正常血糖时，建议将钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂作为双重或三重药物疗法中的附加药物。在开始对患者使用 SGLT2 抑制剂药物之前，临床医生应监测水合充足性、检查骨密度、检查患者的心脏状况并评估肝肾功能。如果患者有 1 型糖尿病、酮症倾向 T2DM、以及肾小球滤过率 < 60 mL/min 的患者。考虑到患者先前存在的医疗状况，并在每次就诊时监测血糖水平、肾功能和容量状态，应最大限度地降低风险并增强开这种新药物类别的益处。