白血病杂志
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纳米脂质体Safingol和纳米脂质体神经酰胺的组合治疗急性髓系白血病

Timothy J Brown、Aileen M. Garcia、Lindsey N Kissinger、Sriram S Shanmugavelandy、Xujung Wang1、Myles C Cabot、Mark Kester、David F Claxton1 和 Brian M Barth

提高基于神经酰胺的疗法疗效的新方法对于治疗急性髓系白血病（AML）很有意义。神经酰胺是一种生物活性鞘脂，长期以来被认为是细胞凋亡的诱导剂。我们率先开发了纳米脂质体 C6-神经酰胺 (Lip-C6) 作为抗癌治疗药物，并且最近致力于增强其治疗功效。酸性神经酰胺酶和随后的鞘氨醇激酶 1 进行神经酰胺分解代谢，产生代谢物致癌性鞘氨醇 1-磷酸 (S1P)。因此，在本研究中，我们假设使用鞘氨醇激酶 1 抑制剂 safingol 靶向这一代谢途径将增强 Lip-C6 的抗 AML 功效。我们生成并评估了封装 safingol (Lip-Saf) 的纳米脂质体，使用 AML 细胞系和原发性 AML 患者样本与 Lip-C6 联合使用。该组合使用 HL-60 和 KG-1 细胞发挥协同治疗功效，并使用 HL-60/VCR 细胞发挥附加功效。相比之下，Lip-C6 和 Lip-Saf 的组合在小鼠 AML 细胞系 C1498 中产生了拮抗作用，并且这种作用与作为有效的白血病生存机制的自噬的增加相关。有趣的是，通过使用神经酰胺糖基化抑制剂纳米脂质体他莫昔芬，我们在 C1498 细胞系中观察到协同抗 AML 功效，证明神经酰胺代谢的独特操作可能在不同的 AML 中普遍存在。最后，我们评估了预后良好和预后不良的原发性 AML 患者样本，并观察了 Lip-C6 和 Lip-Saf 的组合疗效。这反映在自噬的减少和随之而来的细胞凋亡的增加，以及阻断集落形成能力的能力。总而言之，这些结果表明，通过与神经酰胺代谢抑制剂联合使用，Lip-C6 作为实验性抗 AML 疗法的功效可以得到显着增强。