白血病杂志
开放获取

抽象的

慢性淋巴细胞白血病对通路抑制剂的治疗耐药性

纳瓦尔·马赫*、萨米尔·穆辛、吉安卢卡·盖达诺

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗选择依赖于针对布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 或 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 的通路抑制剂，而化学免疫疗法 (CIT) 的使用仅限于无法使用或无法获得通路抑制剂的情况。CIT 治疗无效的生物标志物包括免疫球蛋白重链可变基因的未突变状态以及 TP53 、 NOTCH1 和 BIRC3 的基因改变。BTK和PLCG2基因的获得性突变是接受共价 BTK 抑制剂 (BTKi) 治疗的患者中最常见的耐药机制。最常见的BTK突变是 C481S 和 C481R，会削弱药物与其靶标的结合。尽管 BTK 受到抑制，但 PLCG2突变仍促进 B 细胞受体信号传导。最近，已报道了几种导致对非共价 BTKi 获得性耐药的BTK点突变，包括T474I、L528W、A428D、M437R和V416L 。关于 BCL2 抑制剂（BCL2i），影响BCL2基因的多种突变会降低或阻碍 BCL2i 维奈克拉与抗凋亡 BCL2 蛋白之间的结合亲和力。G101V 替换是最常见的BCL2突变，可降低对维奈克拉的临床反应。在对维奈克拉有耐药性的 CLL 患者中还检测到了几种其他BCL2突变。有趣的是，在一部分对维奈克拉有耐药性的患者中会发生获得性 8p 丢失和 1q 获得，并使抗凋亡MCL1基因的表达失调。以 8p 缺失和 1q 增益为特征的白血病细胞对维奈克拉的耐药性增强，对MCL1抑制的敏感性增强。了解对通路抑制剂耐药性的分子机制可能有助于更好地了解现有药物的排序和交叉耐药性，并可能有助于设计适用于个体 CLL 患者的精准医疗算法。