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肿瘤与癌症免疫学 2017：Grail 的缺失促进 CD8+ T 细胞抗肿瘤活性 - Roza Nurieva- MD 安德森癌症中心

罗扎·努里耶娃

T细胞耐受性是成功癌症免疫治疗的主要障碍；因此，制定打破免疫耐受的策略是当务之急。在此，我们报道了浸润到移植淋巴瘤肿瘤中的 CD8+ T 细胞中 E3 泛素连接酶 Grail 的表达显着上调，并且 Grail 缺陷可实现长期的肿瘤控制。重要的是，Grail 缺陷型 CD8+ T 细胞的治疗性转移足以抑制已形成的肿瘤。从机制上讲，Grail 的缺失增强了 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应性和功能。此外，Grail 缺陷的 CD8+ T 细胞表现出 IL-21R 表达增加和对 IL-21 信号传导的过度反应，因为 Grail 促进 IL-21R 泛素化和降解。而且，与正常供体相比，从淋巴瘤患者中分离出的 CD8+ T 细胞表达高水平的 Grail 和较低水平的 IL-21R。总而言之，我们的数据表明，Grail 是控制 CD8+ T 细胞功能的关键因素，也是提高 CTL 活性的潜在目标。AT 细胞是一种淋巴细胞，产生于胸腺器官（因此得名），并在安全反应中发挥重要作用。通过细胞表面 T 细胞受体的接近程度，可以从不同的淋巴细胞中识别免疫系统微生物。这些不易受到伤害的细胞最初是来自骨髓的前体细胞，一旦转移到胸腺器官，就会形成几种特定类型的 T 细胞。免疫系统微生物的分离在它们离开胸腺后显着进行。明确的聚会，分离的 T 细胞通过提供各种安全相关功能，在控制和形成不敏感反应方面发挥着重要作用。这些能力之一是不易受干扰的细胞传递，它是由 T 细胞以几种不同的方式完成的：CD8+ T 细胞，也称为“刽子手细胞”，具有细胞毒性——这意味着它们可以直接杀死感染细胞，就像恶性生长一样。细胞。CD8+ T 细胞同样准备好使用小标记蛋白（称为细胞因子）来在发起无敌反应时招募不同的细胞。另一种 T 细胞群 CD4+ T 细胞充当“辅助细胞”。这些 CD4+ 辅助 T 细胞与 CD8+ 处决 T 细胞完全不同，它们以迂回的方式屠杀被识别为外部的细胞：他们决定安全框架的不同部分是否以及如何对特定的危险做出反应。辅助 T 细胞还利用细胞因子运动直接影响管理 B 细胞和其他细胞群。管理性 T 细胞是这些细胞中的一个更明显的群体，它提供了基本的弹性系统，安全的细胞可以识别来自“自我”的攻击细胞，从而防止不易受影响的细胞对自己做出不当的反应（根据定义，这将是一种“自我”反应）。免疫系统”反应）。因此，这些管理性 T 细胞同样被称为“沉默剂”T 细胞。这些等价的自我开放的细胞与恶性生长细胞共同选择，以阻止肿瘤细胞的识别和免疫反应。所有 T 细胞均源自生活在骨髓中的 c-kit+Sca1+ 造血未分化生物 (HSC)。有时，根源可能是早期改善的胎儿肝脏。然后，HSC 分化为多能生成细胞 (MPP)，它可以同时生成骨髓细胞和淋巴细胞。此时的分离过程继续到典型的淋巴生成器 (CLP)，它只能分离成 T、B 或 NK 细胞。这些 CLP 细胞随后通过血液重新定位到胸腺，并在那里植入。胸腺中出现的大多数点状细胞被称为双重阴性，因为它们既不表达 CD4 也不表达 CD8 辅助受体。最近出现的CLP细胞是CD4-CD8-CD44+CD25-ckit+细胞，被命名为早期胸腺产生者(ETP)细胞。