使用非临床和扩展的临床研究数据来指导针对脂质过氧化线粒体疾病的开发计划

抽象的

马克·G·米迪*、帕尔迪普·阿特瓦尔、杰什里·克里希纳斯瓦米、弗雷德里克·希林克斯、莎拉·恩德曼、彼得·米尔纳、米哈伊尔·谢皮诺夫

背景：许多与线粒体脂质过氧化相关的神经退行性疾病的动物模型预测性较差，并对临床试验设计提出了独特的挑战。RT001 是亚油酸的二氘化同位素异构体，可抑制脂质过氧化。为了将非临床模型与临床反应联系起来，我们回顾了 RT001 在疾病模型和与脂质过氧化相关的临床适应症中的作用。

方法：我们确定了 10 种已知与脂质过氧化相关的特定目标疾病。我们评估了 RT001 在细胞模型、动物模型中的作用，以及这些脂质过氧化相关疾病的扩大临床研究。

结果：对 7 种疾病有显着的有益效果。6 例观察到临床疗效，3 例未观察到任何益处，1 例数据不确定。非临床和临床经验之间存在不一致；体外和动物模型常常表现出与临床反应缺乏一致性。

结论：非临床模型中对 RT001 的反应通常与患有相应疾病的患者的临床效果不太一致。RT001 对患者有益效果的最佳预测因素仍然是临床暴露。因此，由于 RT001 对某些疾病有效，而对其他疾病无效，因此无法替代逐个疾病进行明确的临床试验以确定临床益处。