遗传综合征与基因治疗杂志
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β-肾上腺素能受体信号通过心肌细胞中的钙调神经磷酸酶调节 rAAV 转导

Andrew Natonson、Jarrod Dean、Masaaki Ii、Atsushi Iwakura、Jeremy Plante、Ulrike Mende、Jarrod S. Johnson、R. Jude Samulski、John EJ Rasko 和 Ryuichi Aikawa

基于重组腺相关病毒 (rAAV) 的基因治疗代表了治疗心肌疾病的一种有前景的方法，但指导 rAAV 转导的分子机制仍不清楚。在这里，我们证明用异丙肾上腺素（ISO）刺激β-肾上腺素能受体显着增加体外和体内rAAV的心肌细胞转导。相反，慢性β-肾上腺素能受体下调显着抑制rAAV转导。用钙信号级联抑制剂（包括钙调神经磷酸酶抑制肽（CNIP））进行预处理，可强烈抑制 ISO 对 rAAV 转导的积极作用。此外，我们还记录了 ISO 处理导致 rAAV 基因组双链 (ds) DNA 合成显着增加以及启动子活性增加。而且，ISO 刺激不影响钙调神经磷酸酶无效小鼠中的 rAAV 转导。总的来说，我们得出结论，钙依赖性途径在多个阶段调节 rAAV 载体转导，可能包括载体动员、转化和转录活性。通过β-肾上腺素能信号传导调节该途径可增强rAAV介导的基因向心肌细胞的传递，并且在考虑心肌疾病的治疗方法时可能很有价值。