化疗学：开放获取
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发现以白藜芦醇和 Hantzsch 酯衍生物作为激活剂的新型混合物，通过产生 ROS 诱导肿瘤 NCI-H460 细胞自噬细胞死亡

乔治·马丁*、斯蒂芬·卡隆

基于基于片段的集成药物设计、合成和体内经过评估，一系列新型白藜芦醇和汉茨酯（ReHa）衍生物被发现可作为自噬性死亡诱导剂。化合物 ReHa-2 是自噬细胞死亡中最有效的诱导剂，与尼群地平 (NIP) 分子相比，IC50 值低至 9.9 mM。在人 NCI-H460 细胞中，化合物 ReHa-2 导致自噬细胞死亡，而不是坏死或凋亡。机制研究表明，ReHa-2 能够以时间和剂量依赖性方式增加蛋白质 LC3-II（自噬标记物）并减少 p62。此外，ReHa-2可以激活MAPKs和Akt信号通路。此外，我们发现，与 NIP 相比，ReHa-2 在 NCI-H460 细胞中引发了更多的 ROS 生成。值得注意的是，₂ O ₂ ）和DTT（一种含有巯基的亲核试剂，用于猝灭ROS），表明ReHa-2诱导的ROS（主要包括H ₂ O _{2 ）是其对NCI-H460细胞的细胞毒性的原因。}我们的结果表明，ReHa-2 通过产生 ROS 诱导自噬性细胞死亡，从而显示出有效的激活剂。