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钙激活氯离子通道的钙依赖性门控鉴定和靶向药物发现

安海龙、庞春丽、郭帅、陈亚飞、张海林

钙驱动氯离子通道 (CaCC) 在各种生理周期中发挥着重要作用。跨膜蛋白16A（TMEM16A）已被确认为CaCCs的亚原子伙伴，显着推动了CaCCs的亚原子体验的发展。尽管如此，Ca2+限制和驱动通道的逐点系统仍不清楚。为了区分钙限制位点，创建者引入了一种计算方法，该方法将片段同源性显示与亚原子元素重演相结合。我们的信息表明，主要的细胞内环填充为 Ca2+ 限制位点，包括 D439、E444 和 E447。探索性结果表明，一种新的积累物 E447 在 Ca2+ 限制中发挥着重要作用。和WT TMEM16A对比，E447Y 在 Ca2+ 启动的 EC50 中产生 30 重叠扩展，并促使 Ca2+ 焦点扩展 100 倍，预计将完全启动该通道。TMEM16A 是多种疾病的治疗重点，包括囊性纤维化、高血压、哮喘和其他肿瘤。沿着这些思路，识别 TMEM16A 通道的强而明确的调制器至关重要。在这里，研究人员从传统的中药中分离出两种调节剂，一种激活剂，人参皂苷Rb1（GRb1），它可以在豚鼠回肠断开的体内实验中提高戒断的充分性和复发率，并作为先导化合物来改善用于治疗由 TMEM16A 破坏（一种抑制剂）引起的疾病的新药物，作为肺腺癌药物的敌人，重点关注 TMEM16 通道。