临床毒理学杂志
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新型治疗性双一氧化碳和氧气输送剂的毒理学和安全性测定

赫曼特·米斯拉、弗里德里克·卡佐和朱迪思·纽马克

由于缺氧造成的一系列损伤，血红蛋白病患者的病情比健康人复杂得多，而且多变。由此产生的并发症可能导致组织死亡、器官功能障碍甚至死亡。需要多方面的治疗来解决一系列并发症。SANGUINATE™（聚乙二醇化牛碳氧血红蛋白）具有多种可能被证明有效的作用机制。它既充当一氧化碳释放分子又充当氧转移剂，旨在安全地灌注微脉管系统以给组织供氧。设计毒理学研究不仅要确保其机制的安全性，还要解决使用牛血红蛋白进行急性和慢性给药的潜在安全问题。类似的产品此前已被证明对炎症有效果，血管活性、心脏毒性和肾毒性以及促凝血活性。因此，研究的目的是结合传统的毒理学和安全药理学研究来彻底解决这些影响的潜力。这些毒理学和安全性研究旨在解决 FDA 对这种新型候选药物的特殊关注。该临床前项目有几个独特的特点，包括肾功能研究、组织的免疫组织化学和特殊染色、尿液中血红蛋白的测量、血清中肌钙蛋白的测量、高剂量/高容量组的纳入以及干扰分析临床病理参数。为了解决其用作单剂量或重复剂量治疗剂的毒性和安全性问题，SANGUINATE 在关键研究中使用三个物种重复剂量进行了测试。任何剂量均未发现不良反应，因此，即使剂量水平为 1200 mg/kg（猴）、1600 mg/kg（猪）和 2400 mg/kg（鼠）。这些研究的完成使 SANGUINATE 能够进入临床试验。