蛋白质组学与生物信息学杂志
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低/中性 pH 条件下 N-辛基-β-缬烯胺对人 β-葡萄糖苷酶的化学伴侣效应的分子基础

城宏之、游戏克之、小川精一郎、铃木芳之和榊原泰文

化学伴侣疗法是恢复突变溶酶体水解酶活性的策略。这种疗法涉及与功能失调的酶结合的化合物。溶酶体水解酶的化学伴侣预计可通过在中性 pH 下结合来稳定目标酶的折叠，并在转运至溶酶体后通过在酸性条件下解离来挽救酶活性。然而，描述化学伴侣作用机制的分子基础尚未得到充分分析。在此，我们展示了分子动力学模拟得出的结果，表明人 α-葡萄糖苷酶与其已知的化学伴侣 N-辛基-β-缬烯胺 (NOV) 之间的结合自由能在 pH 7 时低于 pH 5 时。该观察结果是与化学伴侣的假设活性一致。pH 条件表示为可电离残基质子化状态的差异，其由预测的 pKa 值确定。结合自由能的变化与酶的酸/碱催化剂GLU235和NOV的N原子之间形成的氢键（H键）的数量负相关。在 pH 7 时，NOV 比在 pH 5 时更深入地插入活性位点。因此，这增加了形成的氢键的数量。因此，我们得出结论，NOV 在 pH 5 时从 β-葡萄糖苷酶解离是由于几个残基的质子化导致结合自由能变化增加而发生的，这减少了 NOV 和酶之间形成的氢键数量。