临床毒理学杂志
开放获取

抽象的

Fischer 344 大鼠和比格犬中转化生长因子 β 受体 I 激酶抑制剂的非临床安全性评价

Anja J Stauber、Kelly M Credille、Lewis L Truex、William J Ehlhardt 和 Jamie K Young

摘要
目的：转化生长因子β（TGF-β）途径调节多种细胞功能，在癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病等疾病中发挥着重要作用。LY2157299 一水合物 (LY2157299) 是一种有效的选择性 TGF-β 受体 I 激酶抑制剂，目前正在接受用于治疗晚期癌症的临床评估。
方法：本文描述了 LY2157299 在 Fischer 344 大鼠和比格犬中每天口服给药长达六个月的毒性特征。LY2157299 在大鼠和狗中分别以 150 和 20 mg/kg 的剂量每日给药长达一个月，具有良好的耐受性。
结果：在大鼠中，LY2157299 在 3 个月的 2 周给药/2 周停药方案（50 mg/kg）间歇给药方案后具有良好的耐受性。长期（≥3个月）口服会导致多种靶器官毒性，涉及心血管、胃肠道、免疫、骨/软骨、生殖和肾脏系统。
结论：确定适当的剂量和时间表可以更好地了解如何确定安全范围，从而能够在癌症患者中进行 LY2157299 的临床研究。